奈福泮及其类似物的治疗用途制造技术

奈福泮或其类似物可用于治疗以慢性疼痛和疲劳为特征的综合征，例如纤维肌痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及奈福泮及其类似物的新的治疗用途。
技术介绍
奈福泮，即5-甲基-l-苯基-3，4,5，6-四氢-lH-2，5-苯并喁唑辛盐酸盐， 是结构上与其它止痛剂不相关的中枢作用性的非麻醉性止痛剂。已经显 示奈福泮在动物疼痛模型和人类中引起抗伤害作用。尽管还不清楚准确 的抗痛机制是未知的，但是推测其中涉及抑制多巴胺、去甲肾上腺素和 5-羟色胺的突触体吸收。有关奈福泮对映体的体外和体内研究已显示(+)-奈福泮比(-)-奈福泮 具有更强的止痛和多巴胺、去曱肾上腺素以及5-羟色胺吸收抑制性质， 其效力顺序为(+)-奈福泮>(±)-奈福泮> (-)-奈福泮(Fasmer等，1987; Rosland和Hole, 1990; Mather等，2001 )。虽然Mather等人的研究^人定 目前没有非常有说服力的合理解释来证明施用或监测奈福泮单一对映 体的正确性，但是利用奈福泮的单一对映体治疗疼痛和呕吐可能是有利 的。这些用途尤其公开在WO03/105832和WO03/105833中。许多年来，奈福泮的常规释放制剂是可以商业购得的，用于中度至 重度疼痛，但是奈福泮的消除半衰期短(4小时)意味着在标准的服药 期间(每日3次)维持止痛效能是困难的。奈福泮的剂量增加引起与止 痛相关的不良药物反应的频率增加，并且胃肠外递送治疗剂量的奈福泮 后已观察到对脉搏和血压的不良反应(Heel等，1980 )。当口服施用奈福 泮时不存在奈福泮对心脏的变时作用(chronotropic effects)和变力作 用(ionotropic effects ) ( Bhatt等，1981 )。WO2004/056788、 WO2005/103019和US2006/0019940 ,>开了奈福 泮类似物。纤维肌痛是以肌肉、韧带和腱的疲劳与广泛疼痛为特征的慢性病 症。广泛的肌肉骨骼疼痛常常与多种复发病变(co-morbidities)包括疲劳、睡眠障碍、焦虑和抑郁共存。受到侵袭的人主要是女性。对这种病 症(通常在过去也被称为纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合征、精神性风 湿病或紧张性肌痛)的了解很少，并且仍然是治疗不足的。相关的综合 征包括慢性疲劳综合征、复杂性区域疼痛综合征、肠易激综合征、肌筋 膜疼痛和非典型性胸痛。抗焦虑药/抗抑郁药已在临床上减轻纤维肌痛症状中显示出一些成功(Sayar K.等，2003^4 iVmf附flco&w. 37(11):1561 -1565 ; Pagano T.等，2004-5Vio /^/o M^/. / 122(6):252画258 )。本专利技术是基于奈福泮可能在以慢性疼痛和疲劳为特征的综合征的 治疗中具有效用这一认识之上的，尤其是当以控释制剂给予时。这些综合征包括但不限于纤维肌痛、慢性疲劳综合征、复杂性区域疼痛综合征、 肠易激综合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。控制释放可能延长止痛作 用并且降低与速释产品的血浆峰浓度相关的副作用的发生。本文所用的奈福泮指式I的化合物。和其盐例如盐酸盐、代谢物及前药，以及尽可能光学纯的(+)和(-)对映体。 (+)-奈福浮可能是优选的，例如由于减少的可能由相互作用引起的副作可以使用奈福泮的类似物。这样的化合物被描述于 WO2004/056788、 WO2005/103019和US2006/0019940中，其中每篇文 献的内容在此通过参考并入本文。
技术实现思路
优选实施方案的描述根据本专利技术，活性化合物用于治疗显示出以慢性疼痛和疲劳为特征 的综合征的患者。这些综合征包括但不限于纤维肌痛、慢性疲劳综合征、 复杂性区域疼痛综合征、肠易激综合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。 可以使用任何适当的施用途径。例如，口服、局部、眼睛、直肠、阴道、 吸入和鼻内递送途径中任何一种都可能是合适的。活性剂的剂量将取决 于病症的性质和程度、患者的年龄和状态、以及本领域技术人员公知的其它因素。典型的剂量是10至100mg，每日给予1至3次。如果需要控制释放活性剂，可以使用本领域技术人员公知的任何类 型的适当制剂。通过溶解或扩散控制型单片型装置、包珠系统(beaded encapsulated systems )、渗透控制系统、以及引入合适的聚合和非聚合 的亲水性和疏水性材料的改良膜包衣系统，可获得改良的释放。适合的 控释制剂包括亲水性材料，所述亲水性材料包括但不限于丙烯酸或甲基 丙烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、纤维素、羟烷基纤维素、 羧烷基纤维素、多糖、藻酸盐(酯)、果胶、淀粉及衍生物、天然和合 成树胶、聚卡波非(polycarbophil )、和壳聚糖。适合的疏水性材料包 括但不限于疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、其相应的酯、其相 应的醚、及其混合物。使用奈福泮与另外 一种药物组合用于疼痛治疗将常常是有利的。这 样的另外一种药物可以是阿片或非阿片例如巴氯芬。尤其是对于治疗神 经性疼痛而言，与加巴喷丁共施用是优选的。可以使用的其它化合物包 括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、麻醉性止痛剂、局麻药、NMDA拮 抗剂、神经安定药、抗惊厥剂、抗痉挛剂、抗抑郁剂或肌肉松弛剂。目前，没有一种单一的临床前模型被认为足够代表纤维肌痛综合 征。然而，考虑到其病因学，代表持续性疼痛状态(例如福尔马林引起 的痛觉过敏)或证实的抗抑郁/抗焦虑活性的模型中的功效可能与纤维 肌痛中的功效有关。可以预见在福尔马林试验和行为试验中都显示活性 的化合物可能在治疗纤维肌痛症状中具有效用。下述研究提供本专利技术所基于的证据。福尔马林引起的小鼠痛觉过敏在福尔马林引起的小鼠舔爪模型中评价了奈福泮和(+)-奈福泮。显示小鼠福尔马林试验的两个时期具有不同的伤害感受性机制(Hunskaar S. & Hole K.， 1987 -」P/ 30(1): 103-114 )。提示早期是由于直接作用于 伤害性感受器所致并且与急性伤害感受性疼痛相似。晚期似乎是炎症反 应并且是公认的持续性疼痛模型。因此，本试验可能是纤维肌痛中止痛 功效的有用指标。评价了化合物的早期反应和晚期反应并且以吗啡作为 对照进行对比。通过向小鼠右后爪(20至25g，雄性Rj: NMRI )足跖下(subplantar) 注射5%福尔马林溶液(0.02 ml)引起炎症。注射福尔马林后在0至5 分钟(早期)和20至30分钟(晚期)以盲式连续记录舔后爪时间 (Hunskaar等，1985 - / A^wms\ Af/^s; 14:69- 76 )。注射福尔马林之前60分钟口服施用试验物质和载体。结果如表1 所示。早期<table>table see original document page 11</column></row><table>nt=未测试；*表示达到统计显著性与载体对照相比，奈福泮和(+)-奈福泮都剂量依赖性地减少舔爪时 间。在第一时期(代表急性伤害感受性疼痛)，与载体对照相比，奈福泮和(+)-奈福泮在60和100 mg/kg都显示显著减少舐舔行为。在第二时 期(代表持续性疼痛状态)，奈福泮和(+)-奈福泮在100 mg/kg显示显著 減少舐舔行为。数据证明奈福泮和(+)-奈福泮对急性伤本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物在生产用于治疗以慢性疼痛和疲劳为特征之综合征的药物中的用途，其中所述化合物是奈福泮或具有下述任一通式或者其药学上可接受的盐：＊＊＊（１Ａ）其中Ｒ↓［１］是Ｈ、任选地被Ｆ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基；Ａ是Ｏ、ＣＨ↓［２］或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］，其中ｎ是０至２；Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ之一是Ｎ、ＣＨ或ＣＲ↓［３］并且其它的是ＣＨ；Ｒ↓［２］是任选地含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］且其中ｎ是０至２的杂原子并且任选地被Ｒ↓［３］取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］杂芳基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］环烷基或环烯基；或任选地在一个或多个位置被一个或多个独立地选自卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和ＯＲ↓［１］的取代基取代的苯基，或所述苯基被稠合到可以是碳环、杂环（含有１至２个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子）、芳族或杂芳族（含有１至２个选自Ｏ和Ｎ的杂原子）的五元或六元环上；Ｒ↓［３］选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＯＲ↓［５］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［５］）↓［２］、ＣＯＲ↓［５］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、ＣＯＮ（Ｒ↓［５］）↓［２］、ＮＲ↓［１］ＣＯＲ↓［４］、ＮＲ↓［１］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［４］、ＮＲ↓［１］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］、ＮＲ↓［１］ＣＯＮ（Ｒ↓［５］）↓［２］、被Ｒ↓［３］取代的ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、任选地被未取代的Ｒ↓［３］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、任选地被未取代的Ｒ↓［３］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、任选地被未取代的Ｒ↓［３］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、任选地被未取代的Ｒ↓［３］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、任选地被未取代的Ｒ↓［３］取代的芳基、以及含有１至４个选自Ｎ和Ｏ的杂原子的五元或六元芳香杂环；Ｒ↓［４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基和杂芳基；以及Ｒ↓［５］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基或杂芳基并且与另外一个Ｒ↓［５］相同或不同；＊＊＊（１）其中Ｒ↓［１］是Ｈ、任选地被Ｆ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同并且是Ｈ、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-4-4 0506835.81.化合物在生产用于治疗以慢性疼痛和疲劳为特征之综合征的药物中的用途，其中所述化合物是奈福泮或具有下述任一通式或者其药学上可接受的盐其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C4烯基；A是O、CH2或S(O)n，其中n是0至2；W、X、Y和Z之一是N、CH或CR3并且其它的是CH；R2是任选地含有一个或多个选自O、N和S(O)n且其中n是0至2的杂原子并且任选地被R3取代的C5-C6杂芳基、C5-C10环烷基或环烯基；或任选地在一个或多个位置被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基和OR1的取代基取代的苯基，或所述苯基被稠合到可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环上；R3选自卤素、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2R4、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、被R3取代的OC1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C1-C6烷基、任选地被未取代的R3取代的C3-C6环烷基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6烯基、任选地被未取代的R3取代的C2-C6炔基、任选地被未取代的R3取代的芳基、以及含有1至4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳香杂环；R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基；以及R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基并且与另外一个R5相同或不同；其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C6烯基；R2和R3相同或不同并且是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1，或者R2和R3形成可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N或S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环；W、X、Y和Z之一是N或CR4并且其它每个均为CH；R4是卤素原子、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任选地被R4取代的OC1-C6烷基、任选地被R4取代的C1-C6烷基、任选地被R4取代的C3-C6环烷基、任选地被R4取代的C2-C6烯基、任选地被R4取代的C2-C6炔基、任选地被R4取代的芳基、或者含有1至4个选自N和O的杂原子并通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；每个R6(可以是相同或不同的)是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；以及R7是芳基或杂芳基；其中R1是H、任选地被F取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基或C2-C4烯基；A是O、CH2或S(O)n，其中n是0至2；W、X、Y和Z之一是N、CH或CR3并且其它的是CH；R2是任选地含有一个或多个选自O、N和S(O)n且其中n是0至2的杂原子并且任选地被R3取代的C5-C6杂芳基、C5-C10环烷基或环烯基；或任选地在一个或多个位置被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基和OR1的取代基取代的苯基，或所述苯基被稠合到可以是碳环、杂环(含有1至2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1至2个选自O和N的杂原子)的五元或六元环上；R3选自卤素、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2R4、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、被R3取代的OC1-C6烷基、任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔哈维莱恩，罗宾马克班尼斯特，
申请(专利权)人：索塞RD有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]