本发明专利技术鉴定了在动脉粥样硬化中差异性表达的循环蛋白。这些蛋白质，特别是作为一组蛋白质的循环水平能将急性心肌梗塞患者与稳定的劳累性心绞痛患者及无动脉粥样硬化性心血管病史者区分开来。这些蛋白水平还可预测心血管事件、测定治疗效力、确定病程阶段等。例如，这些标记蛋白可用作开发血管特异性药物制剂所需的替代临床表征的生物标记。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诊断和监测动脉粥样硬化性心血管疾病的方法和组合物 相关申请的交叉引用本申请要求2005年6月24日提交的美国临时申请60/693,756的优先权，该 份申请的内容出于所有目的全文纳入本文作为参考。
技术介绍
专利
本申请涉及生物信息学和动脉粥样硬化性疾病领域。具体地说，本专利技术涉及 用于动脉粥样硬化性疾病的诊断、监测和治疗剂开发的方法和组合物。相关领域描述由于我们进行早期和准确诊断然后进行积极治疗的能力有限，动脉粥样硬化 性心血管疾病(ASCVD)依旧是全球发病率和死亡率的主要原因。ASCVD患者代表 了不均匀的一群个体，其所患疾病以不同的速度和截然不同的模式发展。虽然 ASCVD患者明显有适当的治疗方法，但每年的复发率和死亡率依旧有2-4%。由 于我们不能准确地鉴定可从积极风险降低(aggressive risk reduction)中获益的那些 患者，初级预防(primary prevention)的各种优点还未实现。虽然某些疾病标记已显示能在群体水平预测治疗的结果和反应，但它们不够 灵敏或特异，从而不足以临床应用于个体患者。因此，超过半数的冠状动脉疾病患 者的首次临床表现便是心肌梗塞或死亡。体检和目前的诊断方法不能准确测定个体患ASCVD并发症的风险。己知的 风险因素，例如高血压、高脂血症、糖尿病、家族史和吸烟未能确立动脉粥样硬化 性疾病的诊断方法。依赖于解剖学数据(例如，冠状动脉造影术、冠状动脉钙化度 (coronary calcium score)、 CT或MRI血管造影术)的诊断方法缺乏有关该疾病过程 的生物学活性的信息，对未来心脏活动(cardiac event)的预测不佳。功能性评估内 皮功能可以是非特异性的并且与动脉粥样硬化性疾病过程的存在无关，虽然一些数 据证明这些测量值有预后价值。个体生物标记，例如脂质和炎性标记已显示能预测ASCVD患者对治疗的结果和反应， 一些标记用作产生动脉粥样硬化性疾病的重要风险因子。然而，迄今为止，没有一种生物标记足够特异从而足以临床应用于诊断个体患者的ASCVD。动脉粥样硬化性心血管疾病的复杂性质据信，动脉粥样硬化通常是涉及多种生物学途径的复杂疾病。动脉粥样硬化 性疾病过程的自然变迁史以及对风险因素的反应不同和个体的治疗反应变化部分 反映了遗传背景和它们与导致该疾病发生和改变的环境因素之间错综复杂的相互 作用中的差异。心血管系统本身的复杂性质也影响动脉粥样硬化性疾病，在该系统 中，解剖学、功能和生物学均在健康和疾病中发挥至关重要的作用。由于这种复杂 性， 一种标记或方法不可能产生足够的信息而获取该疾病过程的真实性质。单一生物标记方法炎症ASCVD的各阶段均涉及炎症，据信炎症是动脉粥样硬化的病理生理学基础的 主要部分，其提供该疾病过程的潜在标记。在许多流行病学研究中循环炎性生物标 记升高已显示能对心血管风险分层次并评估对治疗的反应。目前，虽然炎症的通用 标记可能用于对风险分层次，但它们不足以鉴定个体中是否存在CAD，因为许多 标记缺乏特异性。出于相似的原因，炎症的通用标记，例如C-反应性蛋白(CRP) 和红细胞沉降率(ESR)早已不用作其它炎性疾病，例如狼疮和类风湿性关节炎的特 异性诊断标记，虽然它们依旧是临床实践中对风险分层次和(评估)治疗反应的重要 标记。个体对环境风险因素的反应不均匀也可能诱导ASCVD标记浓度高度变化。 在这点上， 一种炎性蛋白所携带的生物学信息不足以全面代表血管炎性状态，从而 不能准确鉴定是否存在疾病或其严重程度。动脉粥样硬化的病理生理学基础动脉粥样硬化斑块由累积的胞内和胞外脂质、平滑肌细胞、结缔组织和葡萄 糖胺聚糖构成。动脉粥样硬化最早的可检测损伤是由充满脂质的泡沫细胞构成的脂 肪纹，这些细胞是作为单核细胞从循环(系统)迁移入内膜的内皮下层中的巨噬细 胞，脂肪纹随后演化成由围绕以结缔组织的内膜平滑肌细胞和胞内及胞外脂质构成 的纤维斑块。已有人提出了相关的假设来解释动脉粥样硬化的发病机理。脂质假说假定血7桨LDL水平升高会导致LDL透入动脉壁中，造成脂质累积在平滑肌细胞和巨噬细 胞中。LDL对生长因子起反应还会促进平滑肌细胞增生以及迁移入内膜下和内膜 区域中。在此环境中，LDL得到修饰或氧化，从而更能造成动脉粥样硬化。修饰 或氧化的LDL对单核细胞有趋化性，促使它们迁移入内膜，早期出现在脂肪纹中 和转化为巨噬细胞并驻留在内膜下隔室中。巨噬细胞表面的清道夫受体促进氧化的 LDL进入这些细胞，将它们转化成充满脂质的巨噬细胞和泡沫细胞。氧化的LDL 还对内皮细胞有毒性，可导致它们功能障碍或因更严重的损伤而丧失。慢性内皮损伤假说假定各种机理造成的内皮损伤导致内皮丧失，血小板附着 到内皮下膜、血小板凝集、单核细胞和T-细胞淋巴细胞的趋化作用并释放血小板 衍生和单核细胞衍生的生长因子，这些生长因子能诱导平滑肌细胞从介质迁移入内 膜中并在其中复制、合成结缔组织和蛋白聚糖进而形成纤维斑块。其它细胞，例如巨噬细胞、内皮细胞、动脉平滑肌细胞也产生能促进平滑肌(细胞)增生并胞外基质 产生的生长因子。内皮功能障碍包括提高了内皮对脂蛋白和其它血浆成分的渗透性，附着分子 的表达和生长因子的加工从而导致单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞附着增加。 这些细胞可经内皮迁移并将自己定位于内皮下层中。泡沫细胞也释放生长因子和细 胞因子，从而能促进平滑肌细胞迁移和刺激血管内膜(neointimal)增殖，基序、、 继续累积脂质并支持内皮细胞功能障碍。临床和实验室研究显示炎症在粥样斑的 产生、发展和不稳定中起主要作用。"自身免疫"假说假定炎性免疫学过程是动脉粥样硬化的最早阶段的特征， 其由抵御内源性抗原的体液和细胞免疫反应来启动。人Hsp60表达本身是由几种 应激因素启动的对损伤的反应，所述应激因素已知是动脉粥样硬化的风险因素，例 如高血压。氧化的LDL是动脉粥样硬化自身抗原的另一候选对象。已在动脉粥样 硬化患者中检测到oxLDL的抗体，动脉粥样硬化损伤中也发现了它们。从人动脉 粥样硬化损伤处分离的T淋巴细胞已显示对oxLDL有反应，其是细胞免疫应答中 的主要自身抗原。所提出的与动脉粥样硬化有关的第三种自身抗原是2-糖蛋白 1(2GPI)，其是用作体外抗凝剂的一种糖蛋白。动脉粥样硬化斑块中发现了 2GPI， 在易患动脉粥样硬化的转基因小鼠中用2GPI高度免疫或转移2GPI-反应性T细胞 增强了脂肪纹形成。感染可通过诱导炎症和自身免疫力而导致动脉粥样硬化产生。许多研究证明 了传染性因子，病毒(巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、肠病毒、甲肝病毒)和细菌(肺 炎衣原体(C. p"ewwom力e)、幽门螺杆菌(//. j^/on')、牙周病原体)在动脉粥样硬化 中的作用。近年来，已有人提出了新的"病原体负荷"假说，提示多种传染性因子 可导致了动脉粥样硬化，感染所致的心血管疾病风险与个体所接触的病原体数量有 关。对于一种微生物，肺炎衣原体可能与动脉粥样硬化最相关。这些假说关系密切，不是相互排斥的。修饰的LDL对培养的内皮细胞具有细 胞毒性，可诱导内皮损伤，吸引单核细胞和巨噬细胞并刺激平滑肌生长。修饰的 LDL还能抑制巨噬细胞活动性，从而使得巨噬细胞一旦在内皮下间隙中转化成泡 沫细本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种将获自哺乳动物的样品分类的方法，包括： 获得与所述样品相关的数据集，所述数据集包括至少三种选自下组蛋白质标记的定量数据：ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、嗜酸细胞活化趋化因子、ＩＰ－１０、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＴＮＦ ａ、Ａｎｇ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－７和ＩＧＦ－１； 将所述数据输入用所述数据分类所述样品的分析方法，其中所述分类选自：动脉粥样硬化性心血管疾病分类、健康分类、用药物接触分类、不用药分类；和 根据所述方法的输出值分类所述样品。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R塔比比亚扎，PS曹，T科特莫斯，BK特尔布尔，RA奥尔森，E海托普罗斯，
申请(专利权)人：利兰斯坦福青年大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。