酸性生物粘附热敏凝胶剂及其制法和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种酸性生物粘附热敏凝胶剂，它含有（ａ）１２－２０ｗｔ％聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物；（ｂ）０．５－１０ｗｔ％聚二甲基硅氧烷；和（ｃ）１．０－２．５ｗｔ％酸性缓冲剂，并且具有特性：ｐＨ为３．０－４．５；和在温度≤２８℃时为液态，在温度≥３２℃时为凝胶状态。用上述的酸性生物粘附热敏凝胶剂可制备兼有避孕和预防性传播疾病（ＳＴＤｓ／ＨＩＶ）的液体制剂。所述的酸性生物粘附热敏凝胶剂为生产工艺带来革新和方便，液态药剂装填操作方便，装量准确，特别适合ＧＭＰ规模化生产，并有可能成为避孕套的最佳替代品或润滑添加剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，尤其涉及药用辅料凝胶及其制法和用途。
技术介绍
凝胶剂应用于临床已有数年，起初多为医院制剂小量配制，由于近年来应用 范围不断扩大和工业生产水平不断提高，己有较多品种的凝胶剂批量生产。对于市 售凝胶的要求是常温时保持胶状，不干涸或液化。例如市场上有一种控制阴道pH的凝胶出售，Aci-Jel (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp. ,Raitan,NJ)，它是一种水可分散性缓冲凝胶，具有3. 9 — 4. 1的pH，用于恢复和维持正常阴道酸性。它不论在体外的常温还是在体内的温度 环境下，都成凝胶状，而阴道的粘膜表面有许多褶皱，这样的凝胶设计不能完全有 效地覆盖阴道粘膜表面。这些凝胶设计虽然可控制阴道PH，但不能有效地在阴道 粘膜层上产生薄膜或屏障层，从而无法满足进一步的治疗要求，如捕获和/或杀灭 导致性传播疾病(STDs)的病原体或精子。美国专利5， 439， 685 (1995年8月8日)提供了一种用于防止性传播疾病 的药物组合物。这些组合物根据报道在阴道粘膜层上产生泡沫，从而防止导致STDs 的微生物与阴道表明接触。然而这些制剂生物粘附性不好，不能真正在阴道粘膜表 面形成屏障，因此不能充分捕获导致STDs的微生物和/或精子，也不能防止精子进 入。目前所有的凝胶剂由于常温时保持胶状，有粘性，在生产中难以准确装量， GMP规模化生产难度极大。因此，本领域迫切需要提供一种新的药用凝胶辅料，它热敏，随温度变化可 由常温的液态变为体温下的凝胶态，具有优异的生物粘附性；而且可准确罐装，适 合GMP规模化生产。专利技术内容本专利技术旨在提供一种新的酸性生物粘附热敏凝胶剂。本专利技术的第二个目的是提供含有上述酸性生物粘附热敏凝胶剂的液体制剂。本专利技术的第三个目的是提供上述酸性生物粘附热敏凝胶剂的制备方法。本专利技术的第四个目的是提供上述酸性生物粘附热敏凝胶剂的医药用途。本专利技术的第五个目的是提供一种产品，该产品上可涂有上述含有酸性生物 粘附热敏凝胶剂的液体制剂。在本专利技术的第一方面，提供了一种酸性生物粘附热敏凝胶剂，它含有以下组分(a) 12 — 20wt%聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、海藻酸或壳聚糖；(b) O. 5 — 10wt%聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇或二甲基硅氧烷醚共聚 物；(c)1.0-2.5wt%酸性缓冲剂， 其中，所述的凝胶剂具有特性 pH为3.0 —4.5;和所述的凝胶剂在温度《28时为液态，在温度≥32'C时为凝胶状态。在另一优选例中，按100克凝胶剂计，它含有(a) 12 — 20克聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、海藻酸或壳聚糖；(b) 0.5 — 10克聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧垸醇或二甲基硅氧烷醚共聚 物；禾口(c) 1.0-2.5克酸性缓冲剂。在另一优选例中，所述的凝胶剂32-4(TC温度为凝胶状态。在另一优选例中，所述凝胶剂为凝胶状态时的粘度17 — 22Pa s。在另一优选例中，所述凝胶剂含有12 — 20wt^聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物，0.5一10wt%聚二甲基硅氧烷和1. 0-2. 5wt%酸性缓冲剂。在另一优选例中，所述的酸性缓冲剂0.2 — 1.0M pH3.2 — 4.0。在另一优选例中，所述的酸性缓冲剂是醋酸缓冲剂。在另一优选例中，所述的凝胶剂的pH3.5 — 4.2。在另一优选例中，所述的凝胶剂还含有选自下组的一种或多种添加剂润湿 剂、防腐剂、分散剂、稳定剂等。在另一优选例中，所述的添加剂包括0.6 —10wt%湿润剂、0. l — 10wt%防腐剂。在本专利技术的第二方面，提供了一种兼备避孕和预防性传播疾病的液体制剂，， 它含有(i) 上述的酸性生物粘附热敏凝胶剂；和(ii) 适合阴道内和/或直肠内给药的药物活性成分、杀微生物剂、或杀精子剂。在另一优选例中，所述的液体制剂具有以下特性pH为3. 0 — 4. 5;和所述的凝胶剂在温度《28t:时为液态，在温度》32。C时为凝胶状态。在另一优选例中，所述液体制剂的组分(ii)适合阴道内和/或直肠内给药的药物活性成分、杀微生物剂、或杀精子剂选自下组壬苯醇醚(NP—9)、孟苯醇醚 (TS — 88)、辛苯醇醚(0P-9)、阳离子表面活性剂苯扎氯胺(Benzalkoniumchloride, BZK)、烷基甜菜碱、垸基二甲基氧化胺组合物、短杆菌肽、多聚硫酸盐/多聚磺酸盐类化合物、脱氧胆酰酪氨酸、甘露糖结合凝集素、商陆皂式、茶皂素、棉酚及其衍生物，或其组合。在另一优选例中，所述的组分(ii)的含量为0. 1 —2wt % 。在另一优选例中，所述的组分(ii)适合阴道内和/或直肠内给药的杀微生物剂为脱氧胆酰酪氨酸(Deosycholy tyrosine, DCT)。在另一优选例中，所述的兼备避孕和预防性传播疾病的液体制剂中含有0.1—2wt%DCT， 12—20wt%聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物，0. 5 — 10wt%聚二甲基硅氧烷和2. 0-5. 0wt% pH3. 2 — 4. 0的酸性缓冲剂。在本专利技术的第三方面，提供了一种如上述的酸性生物粘附热敏凝胶剂的制备 方法，它包括步骤将12 — 20wt%聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、海藻酸或壳聚糖，0.5 — 10wt%聚二 甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇或二甲基硅氧垸醚共聚物和1. 0-2. 5wt%酸性缓冲 剂混合溶解形成酸性生物粘附热敏凝胶剂。在另一优选例中，将10 —12wt%Poloxamerl27， 2 —8wt%Poloxamerl88， 0.5 一10wt%聚二甲基硅氧垸和1.0-2.5wtX醋酸缓冲剂混合溶解形成酸性生物粘附 热敏凝胶剂。在另一优选例中，还可加入0. 6—10wt%湿润剂和0. l — 10wt%防腐剂。在另一优选例中，还加入O. 6 — 10wt^甘油和0. l — 10wt%苯甲酸钠。在本专利技术的第四方面，提供了一种如上述的酸性生物粘附热敏凝胶剂在制备 液体制剂中的应用。在另一优选例中，所述的液体制剂是兼备避孕和预防性传播疾病的液体制剂。在另一优选例中，所述的液体制剂选自如下剂型洗剂、搽剂、滴剂、涂剂、 灌肠剂、灌洗剂等。在另一优选例中，所述的液体制剂是无菌的。在另一优选例中，所述的液体制剂是贮于一个由聚氨脂醚类塑料制成的施放 器内，它能容纳4-5ml的本品，单次使用。在本专利技术的第五方面，提供了一种产品，所述的产品涂有上述的液体制剂， 所述的液体制剂它含有(i) 上述的酸性生物粘附热敏凝胶剂；和(ii) 适合阴道内和/或直肠内给药的药物活性成分、杀微生物剂、或杀精子剂。 在另一优选例中，所述的产品是安全套并且在其外层有上述的液体制剂形成的涂层。据此，本专利技术提供了一种新的药用凝胶辅料，它热敏，随温度变化可由常温 的液态变为体温下的凝胶态，具有优异的生物粘附性；而且可准确罐装，适合GMP规模化生产。具体实施例方式专利技术人经过广泛而深入的研究，意外地发现将非离子表面活性剂、分散剂 和酸性离子缓冲剂组合，可获得一种在常温下(<28°C)为液态，而在32'C以 上会成凝胶态的物质，并且该物质具有酸性缓冲能力。具体地，所述的非离子 表面活性剂是聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物，所述的分散剂是聚二甲基硅氧烷。专利技术人还发现，将这种物质用作惰性基质，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酸性生物粘附热敏凝胶剂，其特征在于，它含有以下组分：（ａ）１２－２０ｗｔ％聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、海藻酸或壳聚糖；（ｂ）０．５－１０ｗｔ％聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇或二甲基硅氧烷醚共聚物；（ｃ）１．０－２．５ｗｔ％酸性缓冲剂，其中，所述的凝胶剂具有特性：ｐＨ为３．０－４．５；和所述的凝胶剂在温度≤２８℃时为液态，在温度≥３２℃时为凝胶状态。

【技术特征摘要】
1.一种酸性生物粘附热敏凝胶剂，其特征在于，它含有以下组分(a)12-20wt％聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、海藻酸或壳聚糖；(b)0.5-10wt％聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇或二甲基硅氧烷醚共聚物；(c)1.0-2.5wt％酸性缓冲剂，其中，所述的凝胶剂具有特性pH为3.0-4.5；和所述的凝胶剂在温度≤28℃时为液态，在温度≥32℃时为凝胶状态。2. 如权利要求1所述的酸性生物粘附热敏凝胶剂，其特征在于，所述的凝胶 32-4℃温度为凝胶状态。3. 如权利要求1所述的酸性生物粘附热敏凝胶剂，其特征在于，它含有12 —20wt％聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物，0.5 — 10wt％聚二甲基硅氧烷和 1.0-2. 5wt％酸性缓冲剂。4. 如权利要求1所述的酸性生物粘附热敏凝胶剂，其特征在于，它还含有选自下组的一种或多种添加剂润湿剂、防腐剂、分散剂、稳定剂等。5. —种液体制剂，其特征在于，它含有(i) 如权利要求1所述的酸性生物粘附热敏凝胶剂；和(ii) 适合阴道内和/或直肠内给药的药物活性成分杀微生物剂、或杀精子剂。6. 如权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫华，王健，王强毅，丁训诚，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]