运动障碍治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗除了震颤以外的其他运动障碍的治疗剂，该治疗剂含有１，２－二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物，该化合物显示ＡＭＰＡ受体拮抗作用、且作为药物也非常有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本领域涉及一种运动障碍治疗剂，其含有具有AMPA受体拮抗作用的 1,2-二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物。
技术介绍
运动障碍[运动障碍(dy skinesia)]是指不随意志或者不能控制的身体的运 动性异常，可以列举例如震颤、舞蹈病、颤搐、张力障碍、手足徐动症、月几 阵挛、抽动等。对于这些症状中的震颤，认为较多的是通常与帕金森病治疗 剂、卩阻断剂等起反应，降低多巴胺能神经的活动。已知该运动障碍随神经变性疾病、代谢性疾病和免疫疾病而出现，或者 随这些疾病的进行而出现。例如，已知在神经变性疾病中，脑缺血、头部外 伤、脑血管障碍、图雷特综合症、帕金森病、亨顿廷舞蹈病、脊髓小脑变性 症(橄榄核'桥.小脑萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩症等)、AIDS 性神经疾病、癫痫以及缺氧状态后观察到的神经变性等引起运动障碍。另夕卜， 已知在代谢性疾病中，棘红细胞增加症、威尔逊病、戊二酸中毒以及利氏病 引起运动障碍。同时，已知在免疫功能紊乱中，在系统性红斑狼疮、西德纳 姆舞蹈病以及妊娠舞蹈病中伴随有运动障碍。这些疾病的发病机制等未阐明 的因素多，也还没发现治疗上有效的药物，因而成了危险的疾病，由于伴随另外，已知该运动障碍还由于在各种疾病的治疗中所使用的药物而^C诱 发，例如，已知由于精神治疗药物(例如综合失调症治疗剂、选择的5-羟色 胺才聂取抑制剂、三环抗抑郁剂、锂、抗癫痫病药等)、帕金森病治疗药、可 卡因、茶碱、乙醇或卩肾上腺素激动剂等的给药而产生运动障碍。例如，在 精神疾病的治疗中，使用具有多巴胺D2(D2)受体拮抗作用的药剂，但是，由 于经过长时间的精神治疗药物给药，主要引起口周围的异常运动。另外，已知虽然没有精神治疗药物那么高频率，但由于止吐药、胃肠 功能调节剂、脑循环代谢改善剂、降压剂等的给药，也会引起前述的由药物诱发的运动障碍。另外，作为由前述的药物诱发的运动障碍的例子，已知更多的是如果 对帕金森病或帕金森综合症的患者长时间地给予多巴胺受体激动剂或多巴 胺代谢抑制剂，会引起新的运动异常(1'2)。已知帕金森病或帕金森综合症是 由于黑质腺条体的多巴胺神经元的变性而引起的。对于这些治疗，可以临床 应用或在临床中使用作为多巴胺受体激动剂的溴隐亭、麦角乙脲、培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索、L-多巴(DOPA)、或者作为多巴胺代谢抑制 剂的单胺氧化酶(MAO)抑制剂、儿茶酚-O-曱基转移酶(COMT)抑制剂等药物。通常，对除了震颤以外的其他运动障碍的治疗，由于使用代表综合失调 症治疗剂的多巴胺受体拮抗剂或者利血平、丁苯喹啉等单胺耗竭药物(3 —6)， 对于除了震顫以外的其他运动障碍出现的背景，可以假设为多巴胺能神经的 异常的活动亢进。但是，这些治疗剂的副作用有帕金森综合症引起的、过镇 静等的副作用，因此需要慎重使用，希望开发一种这些副作用少的新颖的疗 法。另夕卜，对于伴随多巴胺受体激动剂给药或多巴胺代谢抑制剂给药诱发的 运动障碍，报道了作为帕金森病治疗药的金刚烷是有效的，但另一方面，也 报道了可能使其他的帕金森病治疗剂的效力减弱，因而使用时需要注意(7)。另外，报道N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体拮抗剂显示了改 善运动障碍症状的效果(8)。但是，已知很多的NMDA型受体拮抗剂在人体 中，发现对精神系具有危险的副作用(9)。同时，报道了 ot-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂 具有增强帕金森病治疗药的作用效果。即，AMPA受体拮抗剂对于帕金森病， 可以在多巴胺补充治疗中作为辅助药使用。但是，AMPA受体拮抗剂带来的 效果在帕金森病的主症状中，具有少动、震颤、肌强直的改善等限定的症状 改善效果，但没有发现具有改善基于多巴胺能神经的异常活动的亢进的运动 障碍例如舞蹈病、张力障碍、抽动、颤搐、手足徐动症、肌阵挛等的效果(1()—12. 20)另外，有报道说对于帕金森病患者的治疗药L-多巴的反应性的变化，与谷氨酸受体的发现量的变化等有关(13)。实际上，报道了相对于多巴胺受体激动剂的有效时间随着L-多巴的长期给药而缩短，作为谷氨酸受体的AMPA受体的拮抗剂显示恢复作用。但是，由AMPA受体拮抗剂所产生的多巴胺受 体激动剂的有效时间的恢复作用，没有对由多巴胺受体激动剂所产生的运动 障碍产生抑制作用，仅仅显示了多巴胺受体激动剂的有效增强的作用(4' 15)。如前述报告所述，并不认为在运动障碍的治疗中总需使用AMPA受体 拮抗剂。但是，近年，对于AMPA受体拮抗剂在运动障碍治疗的应用进行了 如下所述的研究。作为由于MPTP(l-甲基-4-苯基-l，2,3,6-四氢吡啶)给药，选 择猴子作为选择性地损害含黑质的三聚氰胺的神经细胞的实验动物，每隔4，5周给予作为多巴胺受体激动剂的L-多巴，重新发现运动障碍与L-多巴给药 后的抗帕金森作用一致。对于该症状，在给予已知作为AMPA受体拮抗剂的 LY-300164他仑帕奈(Talampanel)时，发现可以改善运动障碍()6)。另外，通过 使用恒河猴的模型，暗示了对具有奮唑啉结构的AMPA受体拮抗剂的运动障 碍有效(21)。另外，报道了在使用恒河猴的模型中，3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙 基氨基曱基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮对运动障碍有效(22)。另 外，具有AMPA受体拮抗作用的抗癫痫药托吡酉旨(Topiramate)在狨的模型中 具有运动障碍抑制作用(17)。另外，报道AMPA受体拮抗剂对张力障碍有效(18)。 而且，报道了在具有迟发性运动障碍的患者中，由于谷氨酸的刺激神经传达 的标志在脑脊髓液中上升(19)。由前迷的报告可以认为对于基于自然发生的 运动障碍和伴随含多巴胺受体激动剂的药物给药所产生的多巴胺能神经的异常的活动亢进的运动障碍，可以期待AMPA受体拮抗剂的治疗效果。如前述那样，除了震颤以外的其他运动障碍的治疗，需要回避使用目前 的治疗药而引起帕金森综合症、过镇静等的副作用。然而，在前述AMPA 受体拮抗剂作为运动障碍治疗剂的研究报告中，既没有记载也没有暗示作为临床症状副作用的帕金森综合症的症状。即，LY-300164在猴子试验结果中， 对于帕金森症状，不认为明确的改善，即不认为在症状记录中具有改善效果 (16)。另外，记载了具有喹唑啉结构的AMPA受体拮抗剂(21)和3-(2-氯苯 基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-S同P对运 动障碍的效果，但没有对作为副作用的帕金森症状进行记载。而且，虽然托 吡酯不显著，但显示了对帕金森症状恶化倾向，具有与现在的治疗药相同的 忧虑(17)。同时，由于发现了肾毒性，因此放弃了在人类中使用。作为具有AMPA受体拮抗作用的化合物，例如报道了具有喹喔啉二酮结 构的竟争性的AMPA受体拮抗化合物(23 —25)、非竟争性的AMPA受体拮抗化合物(26 —33)等。另一方面，作为1,2-二氢吡啶化合物，报道了 GABAA受体a亚单元的配 体(34)、癲痫的治疗(35)、各种神经疾病的治疗(36)等一直以来的若干化合物。如此，AMPA受体拮抗剂有许多报道，研究了部分拮抗剂对运动障碍的 治疗，具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种运动障碍（震颤除外）治疗剂，其含有下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｑ为＝ＮＨ、＝Ｏ或＝Ｓ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，表示氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基或式－Ｘ－Ａ表示的基团，其中，Ｘ表示单键、任选具有取代基的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］亚烷基、任选具有取代基的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］亚烯基、任选具有取代基的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］亚炔基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［８］）－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－、－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－、－ＣＨ↓［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［１３］）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［１４］）－或－Ｎ（Ｒ↑［１５］）－ＣＳ－Ｎ（Ｒ↑［１６］）－，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基；ｍ、ｎ、ｐ和ｑ分别独立地表示整数０、１或２；Ａ分别表示任选具有取代基的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烯基、５～１４元非芳香族杂环基、Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１４］芳香族环烃基或者５～１４元芳香族杂环基，其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中有３个基团通常相同或不同，表示－Ｘ－Ａ所表示的基团，剩余的２个基团通常为氢原子、卤素原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-4-8 112137/20051、一种运动障碍(震颤除外)治疗剂，其含有下述通式(I)表示的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物id=icf0001 file=S2006800166477C00011.gif wi=53 he=31 top=5 left = 5 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>式中，Q为＝NH、＝O或＝S；R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基或式-X-A表示的基团，其中，X表示单键、任选具有取代基的C1～C6亚烷基、任选具有取代基的C2～C6亚烯基、任选具有取代基的C2～C6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16)-，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；m、n、p和q分别独立地表示整数0、1或2；A分别表示任选具有取代基的C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、5～14元非芳香族杂环基、C6～C14芳香族环烃基或者5～14元芳香族杂环基，其中，R1、R2、R3、R4和R5中有3个基团通常相同或不同，表示-X-A所表示的基团，剩余的2个基团通常为氢原子、卤素原子或C1～C6烷基。2、 权利要求1所述的治疗剂，其中运动障碍是基于多巴胺能神经的异 常的活动亢进的运动障碍。3、 权利要求l所述的治疗剂，其中运动障碍是选自舞蹈病、张力障碍、 抽动、颤搐、手足徐动症和肌阵挛中的至少一种。4、 权利要求l所述的治疗剂，其中运动障碍是选自伴随神经变性疾病、 代谢性疾病或免疫疾病的运动障碍(震颤除外)、和药物诱发的运动障碍(震颤 除外)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：花田敬久，上野正孝，久野贞子，水田英二，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[]