非对映异构选择性还原胺化方法技术

本发明专利技术叙述了一种还原胺化的方法，借此在碱性条件下使全氟的酮或缩酮与α－氨基酯结合形成金属羧酸盐。根据不同的还原条件对金属羧酸盐进行非对映体选择性的还原能够得到两种非对映异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利技术背景本专利技术叙述了一种还原胺化的方法，借此在碱性条件下使全氟化的酮或缩酮与α-氨基酯结合，形成亚胺金属羧酸盐。根据还原条件，亚胺金属羧酸盐的非对映异构选择性还原能够得到两种非对映异构体。可将这样的非对映异构体进一步进行取代，提供出可用于治疗骨质疏松症和骨关节炎的选择性组织蛋白酶K抑制剂。先有技术涉及到了氨基酯的亚胺，而本专利技术涉及到羧酸盐的亚胺。另外，以前报道的底物不含氟化的亚胺取代基。在此处所述条件下得到的选择性远高于在先有技术中所具有的选择性。本专利技术解决了两个问题。在先有技术中需要的是从在α位带有氟原子的酮或缩酮制造亚胺。这是一种艰难的转化，这是因为最初形成的半缩醛胺中间体的稳定性，它很难脱水而形成亚胺。这个问题原先是通过使用强酸性溶液和高温来解决的，这一般会导致原料分解，使所需亚胺的产率低。本专利技术的方法使用了碱性条件来制造亚胺，具有许多优点，这包括在温和得多的条件(在20～50℃之间，在MeO-M+或M+2CO3＝存在下)下形成亚胺，这就能够更为有效地进行回收(～90％)；由此条件允许更为广泛的底物；以及亚胺产物是稳定的羧酸盐，将其还原能够得到相应的取代氨基酸产物。这就避免了能够导致氨基酸立体中心差向立体异构化作用的成问题的酯水解的步骤。再有，通过精心选择还原条件，能够从同样的亚胺金属羧酸盐得到两种氨基酸非对映异构体。专利技术概要由本专利技术提供了一种用以制备结构式IA和IB化合物的方法 该方法包括如下步骤a.在碱和溶剂存在下，使酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐， 以及b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；其中R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M是氢、锂、钠、钾或铯。本专利技术的详细叙述由本专利技术提供了结构式IA和IB化合物的制造方法 该方法包括如下步骤a.在碱和溶剂存在下使酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐， 以及b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；其中R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M是氢、锂、钠、钾或铯。在本专利技术的一个实施方案中，R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5；在本专利技术的一个实施方案中，M是钾。在碱和溶剂存在下，酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐。在本专利技术的一个类别中，碱是金属碳酸盐或烷氧化物，溶剂是醇、醚、酯或酰胺。在本专利技术的一个子类别中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇或者它们的混合物。在本专利技术的一个子类别中，醚是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它们的混合物。在本专利技术的一个子类别中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它们的混合物。在本专利技术的一个子类别中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或它们的混合物。在本专利技术的一个实施方案中，碱是碳酸钾、甲氧化钾或磷酸钾，而溶剂是甲醇。在本专利技术的一个类别中，在大约15℃至大约80℃进行此结合。在本专利技术的一个子类别中，温度为大约30℃至大约60℃。在本专利技术的一个方面，不分离出通式III的亚胺金属羧酸盐，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原，得到通式IA的化合物。在本专利技术的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆。在本专利技术的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化锌。在本专利技术的一个类别中，醚类溶剂是四氢呋喃(THF)、乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它们的混合物。在本专利技术的另一个类别中，在醚类溶剂中添加助溶剂。在本专利技术的又一个类别中，此助溶剂是C1～4烷基腈或芳基腈。在本专利技术的一个子类别中，助溶剂是乙腈。在本专利技术的一个类别中，助溶剂的体积是50～95vol％。在本专利技术的一个子类别中，助溶剂的体积是85～95vol％。在本专利技术的一个类别中，在大约25℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。在本专利技术的一个子类别中，在大约0℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。在本专利技术的另一方面，在溶剂中使用金属硼氢化物进行通式III的金属羧酸盐的还原，得到通式IB化合物。在本专利技术的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。在本专利技术的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化钠。在本专利技术的一个类别中，溶剂是四氢呋喃。在本专利技术的一个类别中，加入1～10vol％的水作为助溶剂。在本专利技术的一个类别中，在大约25℃至大约0℃的温度下进行还原。在本专利技术的另一方面，用氢和手性金属催化剂进行还原，得到通式IB的化合物。在本专利技术的一个类别中，手性金属催化剂来源于铱、铑或钌络合物和膦配位体。在本专利技术的一个子类别中，手性金属催化剂是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。在本专利技术的另一方面，用硼的氢化物和手性路易斯(Lewis)酸催化剂进行还原得到通式IB的化合物。在本专利技术的一个类别中，硼的氢化物是儿茶酚硼烷。在本专利技术的另一方面，手性路易斯酸催化剂是C1～4烷基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)。在本专利技术的一个子类别中，手性路易斯酸是甲基-CBS-唑硼烷。由本专利技术提供了结构式IC和ID的化合物的制备方法 该方法包括a.在碱和溶剂存在下，使酮或缩酮与通式IV的α-氨基酯结合，形成通式V的亚胺金属羧酸盐， 以及b.将通式V的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IC或ID的化合物；其中，R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M氢、锂、钠、钾或铯。在本专利技术的一个实施方案中，R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5；在本专利技术的一个实施方案中，M是钾。在碱和溶剂存在下，酮或缩酮与通式IV的α-氨基酯结合，形成通式V的亚胺金属羧酸盐。在本专利技术的一个类别中，碱是金属碳酸盐或烷氧化物，溶剂是醇、醚、酯或酰胺。在本专利技术的一个子类别中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇或者它们的混合物。在本专利技术的一个子类别中，醚是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它们的混合物。在本专利技术的一个子类别中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式ⅠＡ或ⅠＢ的化合物的制备方法：　　　　＊＊＊　　　　该方法包括如下步骤：　　　　ａ．在碱和溶剂存在下，使酮或缩酮与通式Ⅱ的α－氨基酯结合，形成通式Ⅲ的亚胺金属羧酸盐，　　　　＊＊＊　　　　以及　　　　ｂ．将通式Ⅲ的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式ⅠＡ或ⅠＢ的化合物；　　　　其中，Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１～５］烷基、Ｃ↓［３～８］环烷基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１～５］烷基、Ｃ↓［１～５］卤代烷基、Ｃ↓［３～８］环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１～５］烷基、Ｃ↓［１～５］卤代烷基、Ｃ↓［３～８］环烷基、芳基、杂芳基、ＣＦ↓［３］、ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｆ或Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］；　　　　Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１～５］烷基；　　　　Ｍ是氢、锂、钠、钾或铯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-8-4 60/598,6031.通式IA或IB的化合物的制备方法 该方法包括如下步骤a.在碱和溶剂存在下，使酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐， 以及b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；其中，R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M是氢、锂、钠、钾或铯。2.权利要求1的方法，其中该碱是金属的碳酸盐或烷氧化物，该溶剂是醇、醚、酯或酰胺。3.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈诚义，PN迪瓦恩，BS福斯特，G休斯，P奥希亚，
申请(专利权)人：默克公司，默克弗罗斯特加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]