一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法，该制备方法包括下列步骤：①将包括中性磷脂、胆固醇和中性脂质的脂质成分溶于有机溶剂中，使中性磷脂含量为２０～４０ｍｇ／ｍｌ，以作为脂质相；②将盐酸可乐定溶于注射用水中使其浓度为２０μｇ／ｍｌ～１０，０００μｇ／ｍｌ，以作为内水相；③将等体积的所述内水相加入脂质相上层，混合乳化制得油包水型初乳；④将含有渗透压调节物的外水相加入所述油包水型初乳的上层，搅拌形成水包油包水型复乳；⑤除去复乳中的有机溶剂而制得盐酸可乐定多泡脂质体。该盐酸可乐定多泡脂质体具有较高的包封率，并有较佳的缓释作用，而取得更佳的止痛效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种盐酸可乐定的缓释制剂，特别涉及一种盐酸可乐定多泡 脂质体及其制备方法。
技术介绍
盐酸可乐定是20世纪60年代初合成的咪唑林衍生物，为a 2肾上腺素 能受体激动剂，作为中枢性降压药广泛应用于高血压的临床治疗。另外，研 究发现，全身或局部应用ct2肾上腺素能受体激动剂还具有镇痛作用，能减 轻动物对疼痛刺激的行为反映，且仅由脊髓a2受体介导，通过激活脊髓肾 上腺素下行抑制系统实现。由于盐酸可乐定半衰期较短，现有制剂临床使用 均需多次给药，因此开发注射用盐酸可乐定的缓释制剂，可减少给药次数， 提高患者依从性。另一方面，Kim等人于1983年最先发现并研究了多泡(多囊)脂质体， 他们通过复乳法，以磷脂、胆固醇和中性脂质为成膜材料，以氯仿和乙醚为 有机溶剂，成功制备了多泡脂质体，并凭借光学显微镜和电镜观察了多泡脂 质体的微观结构。在制备过程中，首先将药物溶液和油相在机械作用力下形 成油包水(W/O)型初乳，再将初乳与外水相混合制得复乳，通过氮气吹干 除去有机溶剂制得多泡脂质体混悬液。多泡脂质体颗粒的平均粒径在5 50pm之间。通过复乳法制备得多泡脂质体具有高包封率(20% 卯％)、高 载药量、高稳定性((C下可保存一年以上)、低渗漏、缓释作用(可延迟释 放数天至数周)。因其非同心圆的拓朴结构，使得多泡脂质体在注射部位形 成药物储库，随着磷脂双分子层的不断代谢，包封在囊泡中的药物逐步释放至血液或病变部位，发挥很好的延迟释放作用。通过调节制备过程中的参 数和处方比例，可以轻松控制药物释放时间在几天到数周之间。然而，由于不同的药物活性成分有不同的理化性质和作用机理，其制备 包封率和药物释放有较大差异，因此针对具体药物及其释放要求，需研究采 用特定的处方和工艺。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题即为上述课题，提供一种具有缓释作用的盐酸 可乐定多泡脂质体及其制备方法。本专利技术的技术方案包括 一种盐酸可乐定多泡脂质体的制备方法，其可 以包括下列步骤① 将脂质成分溶于有机溶剂中，以作为脂质相，其中该脂质成分包括重 量比为2: 1 4: 1的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为2 6%的中性脂质，该中性磷脂在脂质相中的浓度为20 40mg/ml;② 将盐酸可乐定溶于稀酸溶液中使其浓度为20^ig/ml 10,00(^g/ml，以作 为内水相；③ 将等体积的所述内水相加入脂质相上层，混合乳化制得油包水型初乳； 将2 6倍体积的外水相加入所述油包水型初乳的上层，搅拌形成水 包油包水型复乳，其中外水相中含有40mM的氨基酸、以及3.2 6g/100ml 的渗透压调节物；⑤除去步骤④得到的复乳中的有机溶剂而制得盐酸可乐定多泡脂质体。 其中，上述中性磷脂及胆固醇为成膜材料。胆固醇为膜稳定剂，可通过 改变磷脂相转变温度调节脂质体膜层的流动性，从而改善脂质体的稳定性， 减小贮存过程中因脂质体膜层相变引起的药物渗漏。胆固醇用量过小，其调 节作用甚微，当用量过大时难以形成脂质体的磷脂双分子层，研究表明当磷脂与胆固醇重量比在2: 1 4: l之间时形成的脂质体最稳定。本专利技术步骤①中所述的中性磷脂是指处于其等电点时净电荷为零的磷 脂，其选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、 二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等天然和合成磷脂中的一种或几种；本专利技术优选自卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。而本专利技术所说的中性脂质是指本身没有形成囊泡能力的，并且缺少带电 荷的或亲水的头部，，基团的油或脂肪，如三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三己酸甘油酯、维生素E和角鲨烯中的一种或几种，本专利技术优选三油酸甘油酯。其在脂质体中主要起支架作用，分布于 非同心水性腔室磷脂双分子层节点处，支撑起多泡(多囊)脂质体的拓扑结 构。中性脂质是形成多泡(多囊)脂质体的决定性因素之-一。该有机溶剂可为能溶解脂质成分的任何溶剂，通常选自乙醚、氯仿、二 氯甲烷、异丙基乙醚、四氢呋喃、卤代醚和卤代酯中的一种或几种。本专利技术 优选二氯甲烷或乙醚-氯仿混合物。更佳为二氯甲烷，因二氯甲烷可有效溶 解磷脂和类脂，并且毒性低于氯仿，挥干速率更优。该步骤①的脂质成分中还可以含有带负电荷或正电荷的类脂，带电荷类 脂可有效调节脂质体表面电荷，使脂质体带负电或正电，以增强制剂稳定性。该类脂与中性磷脂的重量比可为1: 5 1: 60，类脂用量太少作用不明显， 太多则增加成本，本专利技术优选l: 5 1: 20。本专利技术所述的带负电荷的类脂选自磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、 二硬脂酰磷脂酰丝氨 酸(DSPS)、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、 二硬脂酰磷脂酰 甘油(DSPG)、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPZ)、 二硬脂酰磷脂 酰肌醇(DSPZ)、磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)及二硬脂酰磷脂酸(DSPA) 中的一种或几种；而所述带正电荷的类脂选自二酰基三甲胺丙烷、二酰基二 甲胺丙烷、硬脂胺(SA)及胶原蛋白中的一种或几种。盐酸可乐定为可乐定盐酸盐，极易溶于水。由于盐酸可乐定在水溶液状 态时带正电，当脂质体表面带负电荷时更有利于盐酸可乐定的包封，从而提 高盐酸可乐定脂质体的包封率。因此本专利技术的类脂优选磷脂酰丝氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酸和二棕榈酰磷脂酰甘油等带负电荷的类脂中的一种或几种。较佳地，步骤②的内水相中盐酸可乐定的浓度为500 1000|ig/ml。 步骤②的内水相中还可以加入不超过10g/100ml，优选不超过4g/100ml的渗透压调节物，以进一步增强制剂稳定性。步骤④中的氨基酸可选用赖氨酸、精氨酸等，可增加产品的稳定性。 本专利技术所述渗透压调节物可为现有技术中常用于调节渗透压的物质，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖等碳水化合物类，以及氯化钠等。本专利技术优选葡萄糖和/或蔗糖。上述步骤③中所述混合乳化可采用现有技术，如通过搅拌、振荡、声处理、超声波、高速剪切匀浆机等装置和方法来处理；本专利技术优选采用高速剪切匀浆机。而上述步骤④中混合形成复乳和步骤⑤中的去除溶剂方法均可采用现 有技术，其中去除溶剂方法包括但不仅限于气流吹干、减压蒸发等，通常选 用氮气、氦气、氩气等惰性气体及氢气、二氧化碳等气体吹干溶剂，最常用 且成本低的是氮气吹干。本专利技术还提供一种盐酸可乐定多泡脂质体，其是由上述制备方法制得。 本专利技术的盐酸可乐定多泡脂质体具有高的包封率，在体内、外试验中均 显示有良好的缓释作用，从而较现有制剂有更佳的止痛效果，并由此降低了 用药次数及总用药量。附图说明图1为本专利技术盐酸可乐定多泡脂质体的体外释放-时间曲线图。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。 下面实施例中盐酸可乐定多泡脂质体粒径采用显微镜检测；包封率测定 方法为取0.5mL本专利技术盐酸可乐定多泡脂质体混悬液，加入4.5mL生理盐水， 混和均匀，600xg离心5分钟，分离上清液和沉淀。依据己建立的分析方法 (中国药典2005版二部)检测上清液中游离盐酸可乐定浓度；将沉淀用IO %的Triton X-100溶液破膜溶解，依法测定包封的盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸可乐定多泡脂质体的制备方法，其包括下列步骤：①将脂质成分溶于有机溶剂中，以作为脂质相，其中该脂质成分包括重量比为２∶１～４∶１的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为２～６％的中性脂质，该中性磷脂在脂质相中的浓度为２０～４０ｍｇ／ｍｌ；②将盐酸可乐定溶于注射用水中使其浓度为２０μｇ／ｍｌ～１０，０００μｇ／ｍｌ，以作为内水相；③将等体积的所述内水相加入脂质相上层，混合乳化制得油包水（Ｗ／Ｏ）型初乳；④将２～６倍体积的外水相加入所述油包水型初乳的上层，混合形成水包油包水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型复乳，其中外水相中含有４０ｍＭ的氨基酸、以及３．２～６ｇ／１００ｍｌ的渗透压调节物；⑤除去步骤④得到的复乳中的有机溶剂而制得盐酸可乐定多泡脂质体。

【技术特征摘要】
1、一种盐酸可乐定多泡脂质体的制备方法，其包括下列步骤①将脂质成分溶于有机溶剂中，以作为脂质相，其中该脂质成分包括重量比为2∶1～4∶1的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为2～6％的中性脂质，该中性磷脂在脂质相中的浓度为20～40mg/ml；②将盐酸可乐定溶于注射用水中使其浓度为20μg/ml～10,000μg/ml，以作为内水相；③将等体积的所述内水相加入脂质相上层，混合乳化制得油包水(W/O)型初乳；④将2～6倍体积的外水相加入所述油包水型初乳的上层，混合形成水包油包水(W/O/W)型复乳，其中外水相中含有40mM的氨基酸、以及3.2～6g/100ml的渗透压调节物；⑤除去步骤④得到的复乳中的有机溶剂而制得盐酸可乐定多泡脂质体。2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该步骤①中所述的脂质 成分中还含有带负电荷或正电荷的类脂，该类脂与中性磷脂的重量比为 1:5 1:20。3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述带负电荷的类脂选 自磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰 甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰 磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸及二硬脂酰磷 脂酸中的一种或几种；所述带正电荷的类脂选自二酰基三甲胺丙垸、二酰基 二甲胺丙烷、硬脂胺及...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆伟根，陈亭亭，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]