芳香硝基化合物在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及芳香硝基化合物在制药领域的新用途。特别是芳香硝基化合物在治疗病毒性肝炎中的应用。芳香硝基化合物单用或合并常用抗病毒性肝炎药物能有效地抑制肝炎病毒的复制和分泌。芳香硝基族化合物可以显著抑制肝炎病毒在哺乳类动物身上的复制和分泌。该类化合物特别适用于治疗乙型肝炎病毒和丙型肝炎所导致的疾病。该发明专利技术描述了治疗乙型肝炎和丙型肝炎病人的具体方法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及病毒性肝炎的治疗领域，更具体的是本专利技术涉及3-硝基-4-碘-苯甲酰胺及其衍 生物单独和合并其他抗病毒化合物在治疗病毒性肝炎中的应用。
技术介绍
病毒性肝炎(viral heptitis)是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播 途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点。临床上主姜表现为乏力、食欲减退、恶心、呕 吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疽和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼 吸道症状。病毒性肝炎分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。以往所谓的非甲非乙型 肝炎(NANBH)经血行感染者称输血后非甲非乙型肝炎(PT-NANBH)，通过粪-口感染的称 为肠道传播的非甲非乙型肝炎(ET-NANBH),近年来经分子生物学技术研究，证实上述非甲 非乙型肝炎的病原引起病毒性肝炎者有二种类型，前者称丙型肝炎(hepatitisC; HC),后者 称戊型肝炎(hepatitis E; HE)。急性肝炎病人大多在6个月内恢复，乙型、丙型和丁型肝炎 易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过。慢性乙型、丙型肝炎与原发性肝细 胞癌的发生有密切关系。病毒性肝炎的治疗应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。各型肝炎的 治疗原则均以足够的休息、营养为主，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。急性肝炎急性肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主， 一般不采用抗病毒治疗，急性丙型肝炎则是例外，因急性丙型肝炎容易转为慢性，早期应用 抗病毒药能显著降低转慢率。慢性肝炎根据病人具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的休息和营养，心理平衡，改善和恢复肝功能，调节机体免疫，抗病毒，抗纤维化等治疗。药物治疗的康则是合理用药，避免损害肝脏药物。药物种类包括(1) 改善和恢复肝功能类，如维生素类、还原型谷胱甘肽、肝泰乐、五味子类(联苯双酯 等)、山豆根类(苦参碱等)、甘草提取物(甘草酸苷等)、垂盆草、齐墩果酸、月参、茵 枝黄、门冬氨酸钾镁、前列腺素E1、腺苷蛋氨酸、低分子右旋糖酐、苯巴比妥、山莨菪碱、皮质激素等。(2) 兔疫调节类，如胸腺素或胸腺肽、转移因子、特异性免疫核糖核酸等。(3) 抗肝纤维化类，主要有丹参、冬虫垔草、核仁提取物、Y干扰素等。(4) 抗病毒类目的是抑制病毒复制，减少传染性，改蕃或减轻肝损害，.提髙生活质量， 减少或延缓肝硬化、肝衰竭或HCC的发生。符合适应症者应尽可能进行抗病毒治疗。最近发 表的亚太慢性肝病治疗共识(2005)认为，持续的病毒抑制是减少肝损害和病情进展的关键。抗病毒类药物主要有a、干扰素a (a-IFN〉是目前国内外公认的抑制病毒复制有效、治疗慢性乙型肝炎和丙 型肝炎的药物，但疗效不满意，持久有效率约20-40%。 a-IFN的抗病毒作用主要通过两方 面， 一是作用于靶细胞膜上的受体，激活一系列蛋白酶基因，这些酶具有抑制病毒蛋白合成 的作用，从而抑制病毒核酸合成，起到抑制病毒复制的作用；另一方面是a*IFN具有免疫调 节作用，可通过提高特异性CTL的活性，杀伤淸除病毒感染细胞。a-IFN的缺点是抗病毒作 用比较弱，而毒副作用比较多，除了可能引起流感样症候群之外，还可引起白细胞、血小板 减少，且有脱发、抑郁等情况发生，患者耐受性较差，适应证较窄,肝功能矢代偿患者不能应 用，b、核苷类似物:核苷类似物是一类抗病毒药物，通过核苷酸的竞争性作用掺入病毒的DNA 链，抑制DNA多聚酶和逆转录酶，起到抑制病毒复制的作用。此类药物有拉米夫定、阿德福 韦、恩替卡韦、替比夫定、衣曲西他滨、克拉夫定、替诺夫定等，前3种己在国内、外被批 准上市。核苷(酸)类似物的优点为抗乙肝病毒作用快而强，不良反应少，适应症广,可口服，缺 点是无固定ff程，须长期用药，停药后易复发且可能发生病情恶化，甚至出现危及生命的肝功 能失代偿，还易发生病毒耐药变异,导致耐药，尤其以拉米夫定导致病毒变异率最高(第一年 服药后，17%患者发生病毒变异)。C、其他抗病毒药物泛昔洛韦(famciclovir):效果逊于拉米夫定，每R口服三次， 每次0.5mg。抗病毒治疗是慢性病毒性肝炎治疗的关键，但目前的抗病毒药物效果并不令人满意，因 此，人们希望能够发现更加有效、更加安全、副作用更少的能针对性杀灭肝炎病毒的药物。 我们专利技术的这组化合物能够有效地杀灭肝炎病毒，而且不会产生耐药。中国专利申请CN200410067715披露了芳香硝基化合物用于艾滋病的治疗，其作用机理不 同于目前用于艾滋病治疗的逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。芳香硝基化合物作为核壳体蛋 白p7抑制剂，作用于HIV病毒核壳体蛋白p7的锌指结构，而完整的锌指结构对于保持HIV 病毒的感染性是必须的。锌指结构被芳香硝基化合物破坏后，HIV病毒就失去了感染性。4-碘-3-硝基苯甲酰胺属于芳香硝基化合物类的核壳体蛋白p7抑制剂，结构式如下图所 示，具有抗HIV病毒的活性，但是其在肝炎治疗领域的应用目前还没有报导。<formula>formula see original document page 4</formula>因此，专利技术更加有效，更加安全和副作用更小的药物，能够更有效的抑制病毒繁殖和生 长是本专利技术的目的。本专利技术提供了芳香硝基化合物在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，该应用的特征是单 独给予芳香硝基化合物药学上可接受形式的组合物，其中芳香硝基化合物具有下列通式结构<formula>formula see original document page 4</formula>或其药学上可接受形式的组合物，其中RI;R2和R3各自独立地选自氢基、羟基、卤素、慨基、硝基、(C,-C6)烷塞、(C,-C6)烷氧 基、(C3-C7)环烷基或苯基。其中一个特别优选的化合物为4-碘-3-硝基苯甲BJt胺。本专利技术主要用于治疗病毒性肝炎。该药主要通过作用于病毒核壳体蛋白fe锌指结构，抑 制肝炎病毒的复制、装配，显著而特异的抑制病毒的增生；而且锌指结构是病毒核壳体蛋白 的保守结构，不能突变，因而，该药的使用不会使病毒出现耐药现象。因此；该化合物可以
技术实现思路
用来治疗各种病毒引起的各类急慢性肝炎。在实际使用中，这些化合物和它们药理上可以接受的盐类，在有效剂量上可以单独或者 合并使用，通过合适的剂型显著而有效的抑制各种肝炎病毒复制和分泌或者防止病毒的在晡 乳动物中的感染。关于使用的剂型，可以根据治疗目的采用各种临床上可以接收到的剂型，例如口服、静 脉、局部、皮下用药的方式。这里优选的剂型是口服和静脉。根据所采用的剂型，剂型可以 采用固体，半固体，液体的形式，可以做成片剂，胶囊，缓释剂，粉剂，针剂等。在口服剂 型中，除了本专利技术的活性化合物之外，还可以使用各种医药上可以允许使用的辅料例如甘 露糖，果糖，淀粉，纤维等。液体制剂，特别是针剂一般是把活性物质例如4-碘-3-硝基苯甲 酰胺溶解或者分散在药用溶剂如水，盐，液体右旋糖酐，甘油，乙醇等做成溶解液或者悬浮液.如果需要，剂型里也可以适当加上一些添加剂如增湿剂或者乳化剂，PH缓冲剂等，如果 需要，也可制成脂质体。上面的任何剂型药物活性成分占整个剂型的1-99%本文档来自技高网...

【技术保护点】
芳香硝基化合物在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，其中芳香硝基化合物具有下列通式结构式：＊＊＊或其药学上可接受形式的组合物，其中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、硝基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基或苯基。

【技术特征摘要】
1.芳香硝基化合物在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用，其中芳香硝基化合物具有下列通式结构式id=icf0001 file=A2006101186920002C1.gif wi=48 he=38 top= 43 left = 74 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>或其药学上可接受形式的组合物，其中R1，R2和R3各自独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳苑子，万维勤，赵新永，章承继，陈车生，
申请(专利权)人：上海富海科申药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]