淀粉样蛋白抑制性化合物的药物制剂制造技术

描述了抑制对象中淀粉样蛋白沉积（无论其临床情况）的治疗性制剂和方法。还描述了预防或治疗淀粉样变性病和／或淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制剂和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予该对象有效量的本文所述治疗性制剂，该制剂包含的治疗性化合物中含有至少一个与取代或未取代的芳族或脂族分子共价相连的磺酸/磺酸根/磺酸酯。 在另一实施方式中，本专利技术包括抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的方法，包括给予含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。 在还有另一实施方式中，本专利技术涉及调节人中细菌与葡萄糖胺聚糖相互作用的方法，包括给予该人含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。因此，本专利技术也涉及治疗人中细菌感染的方法，该方法包括给予该人含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。在一具体实施方式中，本专利技术是治疗受衣原体感染的对象的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。 在另一实施方式中，本专利技术包括调节对象中病毒与葡萄糖胺聚糖之间相互作用的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。更具体地说，本专利技术另一实施方式是治疗对象中病毒感染的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。在一具体实施方式中，本专利技术是治疗受HSV感染的对象的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。 此外，本专利技术的一个实施方式是降低具有淀粉样蛋白沉积的对象中淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括给予该对象有效量的含本文所述治疗性化合物的治疗性制剂，从而能降低对象中淀粉样蛋白的沉积。 本专利技术另一实施方式涉及预防、治疗或抑制对象中大脑淀粉样血管病的方法，包括给予该对象含有本专利技术治疗性化合物的治疗性制剂。此外，本专利技术包括预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与含本专利技术治疗性化合物的治疗性制剂接触，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。此外，本专利技术包括预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与本专利技术治疗性制剂的治疗性化合物接触，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。 语句“抑制淀粉样蛋白沉积”包括减少、防止或终止淀粉样蛋白形成，例如原纤维形成，抑制或减缓患有淀粉样变性病，例如已有淀粉样蛋白沉积物的对象中淀粉样蛋白进一步沉积，和减少或逆转正患淀粉样变性病的对象中淀粉样蛋白原纤维形成或沉积。例如，本申请将淀粉样蛋白沉积的抑制程度考虑为某一范围，其可包括，例如基本上完全消除淀粉样蛋白沉积或减少淀粉样蛋白沉积。与未治疗的对象或治疗前的受治疗对象相比来测定淀粉样蛋白沉积的抑制情况，或者，例如通过临床可检测的糖尿病患者胰腺功能的改善，或以大脑淀粉样变性病，例如阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病患者为例，认知功能的稳定或防止认知功能进一步降低(即，防止、减缓或终止疾病进展)或诸如CSF中Aβ或τ浓度等参数的改进来测定。在某些实施方式中，可通过，例如抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜成分之间的相互作用，提高淀粉样蛋白τ从大脑中清除，抑制淀粉样蛋白诱导(例如，可溶或不可溶淀粉样蛋白，如原纤维诱导的，淀粉样蛋白沉积和/或淀粉样蛋白-β诱导的，如本文所述)的神经变性或细胞毒性，或保护脑细胞免遭Aβ的有害作用，从而抑制淀粉样蛋白沉积。 语句“基底膜”指含有糖蛋白和蛋白聚糖，包括层粘连蛋白、IV型胶原、纤连蛋白、集聚蛋白、基底膜蛋白多糖和硫酸类肝素蛋白多糖(HSPG)的胞外基质。一个实施方式通过干扰促淀粉样变性蛋白与硫酸化葡萄糖胺聚糖，例如HSPG之间相互作用来抑制淀粉样蛋白沉积。已知所有类型的淀粉样蛋白中均存在硫酸化葡萄糖胺聚糖(参见Snow，A.D.等，Lab.Invest.56，120-123(1987))，淀粉样变性的动物模型中淀粉样蛋白沉积和HSPG沉积同时发生(参见Snow，A.D.等，Lab.Invest.56，665-675(1987))。 本文所用的“治疗”对象包括对对象应用或给予本专利技术组合物，或对对象的细胞或组织应用或给予本专利技术组合物，所述对象患有淀粉样蛋白相关疾病或病症，具有这种疾病或病症的症状，或处于患(或易患)这种疾病或病症的风险中，其目的是治愈、缓解、减轻、改变、医治、改进、改善或影响该疾病或病症，该疾病或病症的症状或患(或易患)该疾病或病症的风险。术语“治疗的”指在病损、病变或病症的治疗或改善中的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻、减缓或减少；或使得对象对该病损、病变或病症更耐受；减缓变性或衰退的速度；使变性终点不那么使人虚弱；改善对象的身体和精神状况；或在一些情况中，防止痴呆发作。症状的治疗或改善可以依据客观或主观参数；包括体检、精神病评估或认知测试，例如临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)或本领域已知的另一种测试的结果。例如，本专利技术方法通过减缓认知衰退的速度或减轻认知衰退的程度来成功治疗对象的痴呆。 在一个实施方式中，术语“治疗的”包括将对象的CDR分级维持在其基线或0。在另一实施方式中，术语“治疗的”包括将对象的CDR分级降低约0.25或更多、约0.5或更多、约1.0或更多、约1.5或更多、约2.0或更多、约2.5或更多或约3.0或更多。在另一实施方式中，术语“治疗的”也包括与历史对照相比，将对象CDR分级升高的速度降低。在另一实施方式中，该术语包括将对象CDR分级的升高速度降低历史对照或未治疗对照升高(速度)的约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约25％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或约100％。 在一个实施方式中，术语“治疗的”也包括维持对象的MMSE评分。术语“治疗的”包括将对象的MMSE评分增加约1、约2、约3、约4、约5、约7.5、约10、约12.5、约15、约17.5、约20或约25分。该术语也包括与历史对照相比，将对象MMSE评分下降的速度降低。在另一实施方式中，该术语包括降低对象MMSE评分下降的速度可以是历史对照或未治疗对照下降的约5％或更低、约10％或更低、约20％或更低、约25％或更低、约30％或更低、约40％或更低、约50％或更低、约60％或更低、约70％或更低、约80％或更低、约90％或更低或约100％或更低。 在还有另一实施方式中，术语“治疗的”包括维持对象的ADAS-Cog评分。术语“治疗的”包括将对象的ADAS-Cog评分降低约1分或更多、约2分或更多、约3分或更多、约4分或更多、约5分或更多、约7.5分或更多、约10分或更多、约12.5分或更多、约15分或更多、约17.5分或更多、约20分或更多或约25分或更多。术语“治疗的”也包括与历史对照相比，将对象ADAS-Cog评分升高的速度降低。在另一实施方式中，该术语包括将对象ADAS-Cog评分的升高速度降低历史对照或未治疗对照升高(速度)的约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约25％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或约100％。 在另一实施方式中，例如对于AA或AL淀粉样变性病，术语“治疗的”包括血清肌酸酐清除率提高，例如肌酸酐清除率提高10％或更高、20％或更高、50％或更高、80％或更高、90％或更高、100％或更高、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是３－氨基－１－丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和／或大脑淀粉样血管病（ＣＡＡ），　　　　其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均ＡＵＣ↓［∞］约为８１４－６６０４ｎｇ.ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ约为１３７－１２３５ｎｇ／ｍＬ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-4-12 60/670,2241.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为814-6604ng·h/mL，平均Cmax约为137-1235ng/mL。2.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为814-6604ng·h/mL。3.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均Cmax约为137-1235ng/mL。4.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病，其中，当该制剂给予轻度-中度阿尔茨海默病患者时活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1396ng·h/mL±20％，平均Cmax约为310ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2569ng·h/mL±20％，平均Cmax约为618ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3418ng·h/mL±20％，平均Cmax约为624ng/mL±20％。5.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病，其中，当该制剂给予轻度-中度阿尔茨海默病患者12周时活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为1975ng·h/mL±20％，平均Cmax约为451ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为2590ng·h/mL±20％，平均Cmax约为538ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为3570ng·h/mL±20％，平均Cmax约为639ng/mL±20％。6.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予大脑淀粉样血管病(CAA)患者时活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1643ng·h/mL±20％，平均Cmax约为346ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2777ng·h/mL±20％，平均Cmax约为552ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3689ng·h/mL±20％，平均Cmax约为857ng/mL±20％。7.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予大脑淀粉样血管病(CAA)患者12周时活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为947ng·h/mL±20％，平均Cmax约为171ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为3703ng·h/mL±20％，平均Cmax约为806ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为6753ng·h/mL±20％，平均Cmax约为1031ng/mL±20％。8.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性和女性对象时活性物质的每日剂量是50mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1566ng·h/mL±20％，平均Cmax约为469ng/mL±20％；或者活性物质的每日剂量是100 mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2871ng·h/mL±20％，平均Cmax约为745ng/mL±20％；或者活性物质的每日剂量是150mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为4497ng·h/mL±20％，平均Cmax约为1029ng/mL±20％。9.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性和女性对象时活性物质的每日剂量是100mg并且该对象处于禁食状态时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3289ng·h/mL±20％，平均Cmax约为931ng/mL±20％；或者活性物质的每日剂量是100mg并且该对象处于进食状态时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2829ng·h/mL±20％，平均Cmax约为671ng/mL±20％。10.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1017ng·h/mL±20％，平均Cmax约为282ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3206ng·h/mL±20％，平均Cmax约为517ng/mL±20％。11.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC0-12小时约为1434ng·h/mL±20％，平均Cmax约为256ng/mL±20％；或者活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC0-12小时约为4152ng·h/mL±20％，平均Cmax约为581ng/mL±20％。12.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性或女性对象时活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为5503ng·h/mL±20％，平均Cmax约为897ng/mL±20％。13.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性或女性对象12天时活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC0-12小时约为6287ng·h/mL±20％，平均Cmax约为880ng/mL±20％。14.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时活性物质的每日剂量是100mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1421ng·h/mL±20％，平均Cmax约为410ng/mL±20％；或者活性物质的每日剂量是200mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2492ng·h/mL±20％，平均Cmax约为661ng/mL±20％；或者活性物质的每日剂量是300mg时，该活性物质...

【专利技术属性】
技术研发人员：J劳林，D加瑟，
申请(专利权)人：神经化学国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]