本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种靶向高分子药物载体的合成以及与抗癌药物阿霉素偶联后高分子药物前体的合成。这种载体是α，β－聚－（２－羟乙基）－Ｌ－天冬酰胺的衍生物，它在羟基上修饰了靶向基团半乳糖基和活性基团琥珀酰基，是一种具有肝脏靶向性的安全的药物载体。与抗癌药物阿霉素偶联制成的高分子前体药物，保留了阿霉素的抗肿瘤作用，降低了阿霉素对机体的毒副作用，可以发展成一种有肝靶向性的阿霉素前体药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种聚天冬酰胺的衍生物的制备方 法，以及它与抗癌药物阿霉素偶联物的制备方法及应用。二
技术介绍
近年来，耙向给药系统越来越受到人们的关注，它是将药物选择性分布于病 变部位，降低药物对正常组织的毒副作用，从而提高药物利用率。大分子前体药 物(macromolecular prodrugs)是耙向给药系统的一种，其设计模型包含了聚合 物载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基团(targeting group)，有时也有 用于连接载体和小分子药物的连接基(spacer groups)。其特点是具有控释作用和 靶向性。阿霉素(DOX,doxorubidn)是一种广谱、强效的蒽环类抗肿瘤药物，对急性 白血病、恶性淋巴瘤及多种实体瘤都有很好的疗效，但它又有骨髓抑制、心脏毒 性、消化道反应等毒副作用。研究阿霉素的新剂型，降低其副作用，发挥它的抗 癌活性一直人们研究的一大目标。阿霉素的大分子前药就是其中一种新剂型，阿 霉素与合成大分子聚-N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺(pHPMA)偶联的前药(商品名 PK1，PK2 )己进入临床研究[E. Gianasi等人，International Journal of Pharmaceutics, 148巻第139—148页，(1997年)]。但是pHPMA在体内不可降 解，探索阿霉素新载体的工作一直在不断进行。 a, p-聚一 (2 —羟乙基)一D, L —天冬酰胺(a, p-Poly-(hydroxyethyl)- D, L-aspartamide,PHEA)是一种聚氨基酸衍生物，具有优良的生物相容性、可生物 降解性、无毒副作用以及易于大规模制备等优点，最初提出用作血浆膨胀剂[P. Neri等人，Journal of medicinal chemistry, 16巻，第893-897页(1973年)]， 近年来研究用作前体药物的载体，比如偶联上抗癌药物紫杉醇(paclitaxel) [G. Cavallaro等人，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58巻第 151-159页(2004年)]、抗HIV感染药物齐多夫定(zidovudine) [G. Giammona 等人，Advanced Drug Delivery Reviews, 39巻，第153-164页(1999年)]等后 可以控制药物的释放速度，还可以通过连接Oxytocin等靶向基团把药物带到特 定部位[G. Cavallaro 等人，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66巻第182-192页(2007年)]。PHEA在体内的降解速度与 其构型有关，L型(a,卩陽Poly-(hydroxyethyl)-L-aspartamide)比D ， L型 (a,卩-Poly-(hydroxyethyl)- D,L-aspartamide)更容易在体内酶解，可以作为药物的载 体。将PHEA的侧链用琥珀酸酐来修饰(suc-PHEA)，琥珀酸基一方面可以充当 载体与药物之间的连接基，提供一COOH活性基团与药物偶联，并且改变药物的 释放速度，另一方面又可以改变PHEA主链的性质，进而改变其在生物体内的 性质。suc-PHEA与药物偶联时，药物只参与了一步反应，反应过程简单方便， 减少了药物的用量和活性丧失。之前有人把药物先与琥珀酸酐反应，再与PHEA 偶联[G. Giammona等人，Journal of Controlled Release, 54巻第321-331页(1998 年)]，琥珀酸基仅起连接基作用，在此过程中药物参与了两步反应，容易造成药 物的损失和失活。大分子载体常常通过修饰靶向基团，将药物主动带向需要发挥治疗作用的靶 部位，以便提高药物的疗效，减轻对全身的毒副作用。半乳糖基就是这样一种耙 向配体。由于哺乳动物的肝实质细胞表面具有大量的去唾液酸糖蛋白受体 (ASGR)，它可以与半乳糖基末端结合，人们常用半乳糖的衍生物(如乳糖酸) 来修饰载体，赋予所载药物的肝脏靶向功能[Shuying Gao, International Journal of Pharmaceutics, 255巻第57-68页，(2003年)]。乳糖酸可以与suc-PHEA主链的 一OH偶联，形成较为稳定的酯键。PHEA是一种优良的生物材料，把它用琥珀酸酐和乳糖酸修饰后又赋予了其 新的功能。阿霉素与PHEA，尤其是与这种半乳糖化的PHEA的偶联尚未见报导。
技术实现思路
本专利技术需要解决的问题(1)提供一种a,P-聚一 (2 —羟乙基)一L一天冬酰胺的衍生物Gal-PHEA-suc， 它含有靶向基团半乳糖基和活性基团琥珀酰基，可用作具有肝脏靶向性的药物载 体。其结构为<formula>complex formula see original document page 7</formula>制备方法为将PHEA与琥珀酸酐反应，以N， N — 二甲基甲酰胺(DMF) 为溶剂，得到琥珀酰化的PHEA (PHEA-suc);将PHEA-suc与乳糖酸反应，在 N,N'-羰基二咪唑(CDI)作用下，以无水DMF做溶剂，三乙胺做催化剂，使 PHEA-suc的羟基与乳糖酸的羧基偶联，得到半乳糖化的聚天冬酰胺衍生物Gal-PHEA舊c(2)提供阿霉素与所述聚天冬酰胺衍生物的偶联物Gal-PHEA-DOX，用以改善阿霉素的药效，降低毒副作用。所述偶联物Gal-PHEA-DOX的结构为<formula>complex formula see original document page 8</formula>制备方法为在l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)作用下， 以DMF为溶剂，将阿霉素的氨基与所述聚天冬酰胺衍生物的羧基偶联得到 Gal-PHEA-DOX。(3) 提供聚天冬酰胺阿霉素偶联物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本专利技术的有益效果是本专利技术所提供的Gal-PHEA-suc载体以聚一 (2—羟乙基)一L —天冬酰胺为 主链，具有生物降解性和生物相容性等特点；在主链上连接琥珀酸基，引入了活 性基团羧基，便于修饰具有氨基的药物，如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等；在主链上连接半乳糖基，可以跟肝实质细胞的去唾液酸糖蛋白受体相结合，把药物 导向肝脏；原材料易得，合成方法简单易行。本专利技术制备的Gal-PHEA-DOX偶联物水溶性好，具有肝靶向性，保留了阿 霉素的抗癌活性，降低了阿霉素的毒副作用，可制备成治疗肿瘤的药物。四附图说明图1是Gal-PHEA-suc的红外图谱 (a: PHEA; B: PHEA-suc; C: Gal-PHEA-suc)。图2是PHEA和Gal-PHEA-suc对Hela的细胞毒性结果。图3是PHEA和Gal-PHEA-suc对HepG2的细胞毒性结果。图4是Gal-PHEA-DOX对Hela的细胞毒性结果。图5是Gal-PHEA-DOX对HepG2的细胞毒性结果。图6是Gal-PHEA-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种聚天冬酰胺衍生物，其特征是含有靶向基团半乳糖基和活性基团琥珀酰基，结构式如下：＊＊＊。
【技术特征摘要】
1一种聚天冬酰胺衍生物，其特征是含有靶向基团半乳糖基和活性基团琥珀酰基，结构式如下2根据权利要求1所述的聚天冬酰胺衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤(1) 将a, e-聚一 (2 —羟乙基)一L一天冬酰胺，即PHEA，溶于N， N -二甲基甲酰胺，加入琥珀酸酐反应6小时，溶液经透析冻干得到PHEA—sue;(2) 将PHEA-sue溶于无水N， N—二甲基甲酰胺，以N，N，-羰基二咪唑 作为偶联剂，三乙胺作为催化剂，使raEA-suc的羟基与乳糖酸的羧基偶联， 得到半乳糖化的聚天冬酰胺衍生物G...
【专利技术属性】
技术研发人员：张峻峰，成晓云，陈江宁，夏苏华，刁华佳，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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