一类具有取代环戊烷结构的化合物、制备方法及其医学用途技术

本发明专利技术提供由以下通式表示的一类具有取代环戊烷结构的化合物，以及该类化合物的制备方法和作为一类胰高血糖样肽－１受体调节剂在预防和／或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病（如Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ病）等中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类具有取代环戊烷结构的化合物、制备方法以及其作为月夷高血津唐才羊肽—1受体(Glucagon like peptide-1 receptor, GLP-1R) 调节剂在预防和/或治疗代i射紊乱性疾病(包括^f旦不局限于糖尿病、胰 岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病、神经退行性疾病(如Alzheimer's 病)等的医学用途。
技术介绍
糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康 与生命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6%的速度递 增，到2006年末已有3.2亿患者(我国为6000万人，占居第二位)。 糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要 分为1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分 泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。 2型糖尿病占患病群体的95%以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病 患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降 低(也称"胰岛素抵抗，，)，导致胰岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖 型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。2 型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍类、其他胰岛素增敏剂及辅助 措施等。磺脲类降糖药物与胰腺卩细胞膜的受体结合后，关闭钾离子 通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca"通道开放，造 成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的释放。按其问世先后分为两代，第一代如甲^璜丙脲，第二代包括格列本脲(优 降糖)、格列齐特(达美康)，格列吡唤(美吡哒)和格列喹酮(糖适 平)等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促 进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要 有二曱双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括漆唑烷二酮类(Thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)、 J33-肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、 a-糖普酶抑制药(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)以及醛糖 还原酶抑制剂等。胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon like peptide" receptor, GLP-1R) 属于B类型的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)。 当机体摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素-胰高血糖素 样肽-l (Glucagonlikep印tide-l， GLP-1),通过与GLP-1R高度特异性 地结合使其活化，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后 血糖降低并维持在恒定水平。生理条件下，GLP-1刺激胰島素分泌的 作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-1还具有 促进p细胞的增殖和分化，以及神经调节功能，延迟胃排空，降低食 欲。在体外，GLP-1能促进胚胎干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的 类细胞(J Endocrinol. 2005， 186:343-52)。 GLP-1作用于中枢能促进细 胞存活而减少凋亡，降低P-淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变 的进程以及促进学习和记忆，所以最近有人提出将GLP-1用于 Alzheimer's病的治疗(AnnN Y Acad Sci, 2004,1035:290-315; Nat Med， 2003,9:1173-1179; Curr Alzheimer Res,2005， 2:377—385; J Pharmacol Exp Ther， 2002， 302:881—888 )。另夕卜，GLP-1在心血管系统中也有重要作用。它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射GLP-1能在心肌肥大实 验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后再灌注的情况下减 轻心肌细月包的损伤(J. Hypertens, 2003, 21:1125-1135; Am J Physiol Endocrinol Metab， 2004, 287:E1209—E1215; Circulation, 2004,110:955-961; Diabetes, 2005,54:146-151)。由于上述明确的生理效 应，自80年代中期发现该靶点以来，寻找GUMR的小分子激动剂乃 是国际许多新药开发机构的研究热点。多家国际著名跨国医药公司均在开发GLP-1类创新药物，如丹麦 Novo Nordisk公司开发的GLP-1衍生物(商品名为Liraglutide;进入三 期临床试验)和美国Amylin医药公司和礼来公司联合开发的GLP-1 类似物Exendin-4 (商品名Exenatide;已于去年4月份批准上市，今年 销售额预计超出10亿美元)。目前除了 GLP-1及其多肽类似物外，尚 无任何有关非肽类小分子GLP-1R激动剂获得成功开发的"^艮道。由于 多肽药物不〗更口服，寻找非肽类GLP-1R调节剂，开发具有自主知识 产权的新型抗糖尿病药物是目前许多新药研究机构所共同关注的方 向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类由以下通式表示的化合物及其药学上 可以接受的盐；本专利技术的另一目的在于提供一种制备由以下通式表示的化合物的 方法；本专利技术的又一目的在于提供一种含有由以下通式表示的化合物的 药物组合物；本专利技术的再一目的在于提供由以下通式表示的化合物作为胰高血 糖样肽-1受体调节剂在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限 于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer's病)等的医学用途。本专利技术提供胰高血糖样肽-1受体调节剂，增加了预防和/或治疗 代谢紊乱性疾病(包括4旦不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心 血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer's病)等药物的成员。本发 明涉及由以下通式表示的化合物，或其药物学上可接受的盐及其所有 的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其 溶剂化物或其金属配合物<formula>complex formula see original document page 38</formula>其中X， Y， Z，分别为(CH2)n, n为0-2，氧，硫或氮；其中Rp R2， R3各自独立地为下列任意一种取代基氢；卣素； 烷烃；环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基； 酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；疏醚；取代或未取代的芳基;取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡 喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；R4， R5, &各自独立地为下列任意一种取代基氢；烷烃；环烷 烃；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷石克基；取代或未 取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代 或未取代的吡喃基；取代或未取代的p塞吩基；取代或未取代的吡咯基。优选地，上述通式化合物的特征在于X, Y， Z分别是(CH2)n, n为0-2，氧，硫或氮，R，R2, 113分别 各自独立为<formula>complex formula see original docu本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类由以下通式表示的具有取代环戊烷结构的化合物或其药物学上可接受的盐及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｘ，Ｙ，Ｚ，分别为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，ｎ为０－２，氧，硫或氮；　　　　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷烃；环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；　　　　Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王明伟，刘青，李娜，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]