本发明专利技术涉及的是一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为２．５～６．２５ｍｇ／ｍｌ，甘露醇在水溶液中的浓度为２５～２００ｍｇ／ｍｌ，枸橼酸在水溶液中的浓度为２～２０ｍｇ／ｍｌ。还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。其制备过程为：取奥沙利铂置容器中，加８０％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入甘露醇及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用０．２２μｍ微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机冻干，轧口，质检，包装。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是奥沙利铂冻干粉针剂，通过本专利技术技术方案制备的奥沙利铂 冻干粉针剂可以作为经过氟尿嘧啶治疗失败之后的结、直肠癌转移患者的治疗药 物。
技术介绍
20世纪下半叶以来，癌症的发病与死亡均呈逐年上升趋势，尤其是20世纪 70年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增，癌症的死亡已成为人类七大重 要死因之一。据WHO报告1997年癌症的死亡数约620万，居传染病和心血管 病之后，列为人类死亡第三位。WHO在伦敦召开肿瘤控制规划会议，该项计划 主任Karol Sikora (法国、里昂)估计到2020年，全世界大约有2000万新的癌 症病例，按目前死亡率来估计，预计将有1200万左右新的癌症患者死亡。奥沙利铂(Oxaliplatin，异名L-OHP， RP-54780)是法国Sanofi Winthrop 公司投入大量精力，通过构效关系，作用机制及体内外的深入研究，开发出的第 三代铂类抗癌药物。该药于1996年首次在法国上市，它不仅改善了顺铂及卡铂 的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或癌株具 有活性，逐渐成为结、直肠癌的一线治疗治疗药物。冻干粉针剂常用的骨架剂有乳糖和甘露醇，由于乳糖在部分人群中存在不耐 受，加之国内注射级乳糖供应商较少和没有注射级乳糖的法定标准，通常将甘露 醇作为首选骨架剂。奥沙利铂由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露 醇可以在一定程度上对溶液起到稳定作用，但同时也带来了问题，由于较高的固 含量和较大的罐装体积，在奥沙利铂冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比 率，大大降低了产品得率，对产能、原辅料和内包装材料造成了很大的浪费，由 于奥沙利铂毒性较大，随炸瓶泄漏的药物很可能对操作工人造成伤害，也给生产 清场带来了困难，增加了交叉污染的风险。基于以上缺点，现有技术一般通过严 格甚至苛刻的冻干参数控制和延长冻干时间来寻求解决方案，效果均不理想，浪 费能源，并且重现性差。其他公知技术也都没有提出改善以上缺陷的建议。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对以上不足之处提供一种奥沙利铂冻干粉针剂，通过本发 明技术方案极大的减少甚至完全消除了奥沙利铂冻干粉针剂冻千过程中炸瓶的 现象，提高了得率，节约了能源，并且无须苛刻的冻干参数控制，极大的提高了 生产的效率。奥沙利铂的化学名称为络铂，结构式为<formula>formula see original document page 5</formula>分子式为C8H14N204Pt，分子量397.29。奥沙利铂由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露醇可以在一定程 度上对溶液起到稳定作用，但同时也由于较高的固含量和较大的罐装体积，在奥沙利铂冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比率。通过TMA (热力学分析) 和DSC (差式扫描量热法)研究发现，甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急 剧扩大(扩大倍数是玻璃的30倍)，因而在灌装体积较大时，极易发生炸瓶，试 验表明，当装满3%的甘露醇水溶液时，同奥沙利铀冻干粉针剂类似的升温过程， 有30%左右的瓶子炸裂。一种奥沙利铂冻干粉针剂，由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻 千制得，奧沙利铂在水溶液中的浓度为2.5 6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓 度为25 200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2 20mg/ml。所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，奥沙利铂在水溶液中的浓度为5 6.25mg/ml。所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，甘露醇在水溶液中的浓度为30 60mg/ml。所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，枸橼酸在水溶液中的浓度为2 10mg/ml。 所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂，在奥沙利铀，甘露醇以及枸橼酸的水溶液 中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其制备过程为-取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇及枸橼酸，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用 注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.221!111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，停止板 冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45"C时，开启真空系统，开始升温升华，最 后干燥温度品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，奥沙利铂在水溶液中的浓度为 2.5 6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，枸橼酸在水溶液中 的浓度为2 20mg/ml。所述的一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于在奥沙利铀，甘露 醇以及枸橼酸的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。本专利技术，通过在处方组成中加入枸橼 酸，极大的减少甘露醇水溶液中的氢键形成，因而避免了奥沙利铂冻干粉针剂制 备过程中由于甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急剧扩大(扩大倍数是玻璃的 30倍)导致的炸瓶，提高了产品得率，减少了产能、原辅料和内包装材料的浪 费，避免了随炸瓶泄漏的奥沙利铂(毒性较大)可能对操作工人造成的伤害，减 少了生产清场的困难，降低了交叉污染的风险。同时不需要苛刻的冻干参数控制， 无须延长冻干时间，节约能源，并且重现性好。制备所得的奥沙利铂冻干粉针剂 杂质低，质量稳定，水分干燥彻底，使奥沙利铂冻干粉针剂在贮存和运输过程更 加稳定。由于突破了炸瓶对甘露醇固含量和溶液灌装量的限制，可以采用更高固 含量的溶液，所得的奥沙利铂冻干粉针剂外观更好，在较小容积的西林瓶中灌装 较大体积溶液也成为可能，有利于大规格的奥沙利铂冻干粉针剂采用较小的包装体积，进而有利于节约包装和运输成本。本专利技术制备工艺简单，方便可行，重复 性好，很容易实现工业化大生产，由于在保证极低炸瓶率的同时无须延长冻干时 间，大大提高了生产效率，生产成本大幅度降低，从而可以产生可观的经济和社会效益。 具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是本专利技术的实施例 仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法 前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。实施例1:普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂(50mg规格) 处方奥沙利铂 50g甘露醇 300g注射用水加至10000ml共制成 1000瓶取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水 定容至全量，在无菌条件下，用0.22^111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌 的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启 冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到^(TC时，停止板冷， 开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35°〇，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率为25.8%。 实施例2:普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂(100mg规格) 处方奥沙利铂 100g甘露醇 60本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为２．５～６．２５ｍｇ／ｍｌ，甘露醇在水溶液中的浓度为２５～２００ｍｇ／ｍｌ，枸橼酸在水溶液中的浓度为２～２０ｍｇ／ｍｌ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶东，王宏响，盛琼波，戴艳，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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