一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及的是一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其特征在于由含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液冻干制得，甘露醇在水溶液中的浓度为２５～２００ｍｇ／ｍｌ，抑制氢键的化合物是氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物，在水溶液中的浓度为０．２５～２０ｍｇ／ｍｌ。还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的酸碱度。其制备过程为：取活性药物成分置容器中，加８０％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入甘露醇及抑制氢键的化合物，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用０．２２μｍ微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，通过本专利技术技术 方案制备的以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂可以作为人用治疗药物。
技术介绍
冻干粉针剂常用的骨架剂有乳糖和甘露醇，由于乳糖在部分人群中存在不 耐受，加之国内注射级乳糖供应商较少和没有注射级乳糖的法定标准，通常将 甘露醇作为首选骨架剂。同时对于溶解性较差，灌装体积大且易析出的药物，加入甘露醇可以在一定程度上对溶液起到稳定作用，并且可以获得良好的制剂 外观。但甘露醇本身也有其缺点，那就是在某些甘露醇固含量较高和罐装体积 较大的冻干粉针剂的生产过程中存在较高的炸瓶比率，大大降低了产品得率， 对产能、原辅料和内包装材料造成了很大的浪费，并且由于某些药物毒性较大， 随炸瓶泄漏的药物很可能对操作工人造成伤害，也给生产清场带来了困难，增 加了交叉污染的风险。基于以上缺点，现有技术一般通过严格甚至苛刻的冻干 参数控制和延长冻干时间来寻求解决方案，效果均不理想，浪费能源，并且重 现性差。其他公知技术也都没有提出改善以上缺陷的建议。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对以上不足之处提供一种以高固含量甘露醇为辅料的冻 干粉针剂，通过本专利技术技术方案极大的减少甚至完全消除了以高固含量甘露醇 为辅料的冻干粉针剂冻干过程中炸瓶的现象，提高了得率，节约了能源，并且 无须苛刻的冻干参数控制，极大的提高了生产的效率。采用高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂的人用药物包括奥沙利铂、卡 铂、盐酸帕洛诺司琼、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、拉呋替丁、盐酸拓扑替康、 雷替曲占、顺苯磺阿曲库铵、氯诺昔康、唑来膦酸等。这些药物或者由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露醇可以在 一定程度上对溶液起到稳定作用，或者由于标示量小，冻干后成形性差，加入 甘露醇可以获得饱满良好的制剂外观，往往需要加入较高的固含量的甘露醇和采用较大的罐装体积，在冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比率。通过 TMA (热力学分析)和DSC (差式扫描量热法)研究发现，甘露醇在升温时氢 键集体断裂，体积急剧扩大(扩大倍数是玻璃的30倍)，因而在灌装体积较大 时，极易发生炸瓶，试验表明，当装满3%的甘露醇水溶液时，采用类似的升温 过程，有30%左右的瓶子炸裂。一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，由含有活性药物成分、甘露 醇以及抑制氢键的化合物的水溶液冻干制得，甘露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为0.25 20mg/ml;所述的活 性药物成分包括奥沙利铂、卡铂、盐酸帕洛诺司琼、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲 肽、拉呋替丁、盐酸拓扑替康、雷替曲占、顺苯磺阿曲库铵、氯诺昔康、唑来 膦酸中的一种。所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，甘露醇在水溶液中的 浓度为50 150mg/ml。所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，抑制氢键的化合物是 氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物。所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，抑制氢键的化合物在 水溶液中的浓度为0.25 10mg/ml。所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，在含有活性药物成分、 甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液中还可以加入枸橼酸钠以调节水溶液的 酸碱度。所述的，其制备过 程为取活性药物成分置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均 匀，再加入甘露醇及抑制氢键的化合物，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间 体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜 过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入 冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样 品达到4(TC时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C时，开启真空 系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为35r，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。所述的所述的，甘 露醇在水溶液中的浓度为25 200mg/ml，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度 为0.25 20mg/ml。所述的所述的，在 含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液中还可以加入枸橼 酸钠以调节水溶液的酸碱度。本专利技术一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂及其制备方法，通过在 处方组成中加入抑制氢键的化合物即氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物，极 大的减少甘露醇水溶液中的氢键形成，因而避免了以高固含量甘露醇为辅料的 冻干粉针剂在制备过程中由于甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急剧扩大(扩 大倍数是玻璃的30倍)导致的炸瓶，提高了产品得率，减少了产能、原辅料和 内包装材料的浪费，避免了随炸瓶泄漏的毒性较大的活性药物成分可能对操作 工人造成的伤害，减少了生产清场的困难，降低了交叉污染的风险。同时不需 要苛刻的冻干参数控制，无须延长冻干时间，节约能源，并且重现性好。由于 突破了炸瓶对甘露醇固含量和溶液灌装量的限制，可以采用更高固含量的溶液， 所得的冻干粉针剂外观更好，在较小容积的西林瓶中灌装较大体积溶液也成为 可能，有利于以大规格药物作为活性成分的冻干粉针剂采用较小的包装体积， 进而有利于节约包装和运输成本。本专利技术制备工艺简单，方便可行，重复性好， 很容易实现工业化大生产，由于在保证极低炸瓶率的同时无须延长冻干时间， 大大提高了生产效率，生产成本大幅度降低，从而可以产生可观的经济和社会 效益。具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是本专利技术的实施 例仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的 方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。实施例1:普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂(50mg规格) 处方奥沙利铂 50g甘露醇 300g 注射用水加至 10000ml共制成 1000瓶取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀， 再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用 水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于 无菌的25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门， 开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到^(TC时，停止 板冷，丌启冷凝器，当冷凝器温度达45'C时，开启真空系统，开始升温升华， 最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率 为25.8%。实施例2:普通方法制备奥沙利铂冻干粉针剂U00mg规格) 处方奥沙利钼 100g甘露醇 600g注射用水加至20000ml共制成 1000瓶取奥沙利铂置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后用注射用 水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于 无菌的30ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻千机，关闭箱门， 丌启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到40'C时，停止 板冷，丌启冷凝器，当冷凝器温度达-45'C时，开启真空系统，开始升温升华， 最后干燥温度品温为35'C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率 为43本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针剂，其特征在于由含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键的化合物的水溶液冻干制得，甘露醇在水溶液中的浓度为２５～２００ｍｇ／ｍｌ，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为０．２５～２０ｍｇ／ｍｌ；所述的活性药物成分包括奥沙利铂、卡铂、盐酸帕洛诺司琼、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、拉呋替丁、盐酸拓扑替康、雷替曲占、顺苯磺阿曲库铵、氯诺昔康、唑来膦酸中的一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶东，李晓昕，戴艳，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]