本发明专利技术特别涉及：１）改善脂质特征；２）降低循环脂质水平的方法；３）增加高密度脂蛋白（ＨＤＬ）水平的方法；４）改变个体低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平的比例的方法；５）治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；和６）治疗经历雄激素剥夺治疗的男性前列腺癌个体缺血的方法，所述方法通过给予所述个体本文所述的式（Ⅰ－Ⅺ）的ＳＥＲＭ和／或其Ｎ－氧化物、酯、异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合形。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术特别涉及1)改善脂质特征；2)降低循环脂质水平的方 法；3)增加高密度脂蛋白(HDL)水平的方法；4)改变个体低密度脂 蛋白和高密度脂蛋白水平的比例的方法；5)治疗动脉粥样硬化及其 相关疾病的方法；和6)治疗经历雄激素剥夺治疗的男性前列腺癌个 体缺血的方法,，其通过给予所述个体本文所述的式(I-XI)的SERM化 合物来实现。
技术介绍
胆固醇、甘油三酯和其他脂质在体液内通过脂蛋白进行转运，这 些脂蛋白根据其密度可以分为，例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密 度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。已知血液中高水平的LDL-胆固醇与动脉粥样硬化有关，动脉粥 样硬化是一种递进性的疾病，部分特征在于脂质在动脉血管尤其是冠 状动脉内壁上沉积。还已知的是高血液水平的LDL-胆固醇与冠心病 也有关系。另外，HDL胆固醇的血液水平和冠心病之间显示出负性 相关性。血液中的总胆固醇水平为HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜(微)粒(chylomicron)-胆固醇的总和，其不一定能预测冠 心病和动脉粥样硬化的危险。然而，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的相关性更强于动 脉粥样硬化和总血清胆固醇水平之间类似的相关性。动脉粥样硬化的症状为脂肪状物质的沉积，首先是胆固醇，随后 是动脉内壁上纤维硬化，导致动脉壁内表面出现斑块沉积，并在其中产生退化性变化。普遍存在的动脉脂肪斑块是动脉粥样硬化的最早期 损害，它是一种非常扁平的、富含脂质的粥样斑，由巨噬细胞和平滑 肌纤维组成。各种形式的较高级动脉粥样硬化的纤维斑块增加了内膜 平滑肌细胞，所述细胞被结缔组织基质和不同数量的细胞内和细胞外 脂质所包围。一旦疾病发展成明显的持久性症状并且功能受损时，接下来的治 疗步骤通常是动脉旁路移植术以修复或替换受损伤的动脉。在美国， 冠状动脉旁路已成为更常规的心血管外科手术主要操作之一，显然外 科手术不是解决病理学问题的好方法，因为很多患者不愿意接受伴随 其带来的发病率和死亡率的显著性危险。用于为疾病损伤性动脉进行 旁路手术的患者自身的静脉或动脉通常在手术后以比原始、受损伤的 动脉更快的速度经历动脉粥样硬化带来的变化。另外，血管阻塞和心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血压和 低血压，脑血管疾病包括中风、由中风引发的脑血栓和失忆，外周血 管性疾病和肠道内阻塞是由动脉粥样硬化引起的动脉和小动脉堵塞 造成的。动脉粥样硬化斑块的形成在该产物内是多因素的。高胆固醇血症，特别是升高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)对于动脉粥样硬化、动脉硬化及相关疾病而言是非常危险的因素。因此，目前非常需要一种方法用于治疗高循环脂质水平，特别是LDL对于HDL水平的 高比例。前列腺癌症是美国男性中最常发作的一种癌症，每年都会诊断出 几十万新的病例。不幸的是，超过60%的新诊断前列腺癌症患者都 被发现是病理学晚期，不能进行治疗并且前景堪忧。解决这一问题的 一个方法是通过筛选程序在早期发现前列腺癌症，从而减少前列腺癌 晚期患者数目。然而，另一个方法是发展药物以预防前列腺癌症。在 超过50岁的男性中，有三分之一的人存在潜伏性前列腺癌形式，其 有可能活化为威胁生命的临床前列腺癌症。有证据显示，每隔十岁潜伏性前列腺肿瘤的这种比率有大幅增长，从50多岁(5.3-14%)到90 多岁(40-80%)。不同文化、人种和种族中具有潜伏性前列腺癌症的人 的数量都是相同的，但是临床恶行癌症的比率有显著差别。这表明环 境因素在活化潜伏性前列腺癌症中发挥了一定作用。在Toivola等人申请的美国专利4,696,949和5，491，173中，三苯 基烯烃化合物的代表性例子是托瑞米芬，该专利说明书在本文引用作 为参考。Jalonen等人申请的美国专利5,571,534和DeGregorio等人申 请的美国专利5,605,700中披露了包含托瑞米芬用于哺乳动物患者的 肠胃外和局部用制剂，这些专利说明书在本文引用作为参考。Harris等人申请的美国专利4,990,538公开了含有托瑞米芬的制 剂，用于消除癌症细胞对于细胞毒类药物的多药耐药。该专利说明书 在本文引用作为参考。此外需要治疗前列腺癌症的最佳疗法，虽然治疗前列腺癌症的方 法中，最常规使用的是雄激素剥夺治疗，但也具有显著的负作用，包 括升高总胆固醇水平、提高甘油三酯(tryglyceride)、引起潮红、男子 乳腺发育、骨质疏松、肌肉块减少、抑郁及其他情绪变化、性欲缺乏 和勃起机能障碍[Stege R (2000),6^p/ 10,38-42]。造成的结果是，雄激素阻断的并发症显著地增长了发病率，在某些情况下造成男 性前列腺癌症患者的死亡率上升。目前有更多的患者接受长期的雄激素剥夺治疗，对于接受雄激素 疗法的男性前列腺癌症患者而言，高脂质水平已成为重要的临床副作 用。在基础科学和临床治疗两方面都迫切需要新的创新性方法，以降 低男性前列腺癌症患者由于雄激素缺失诱导的脂质水平变化或恶化 的发病率。
技术实现思路
在一个实施例中，本专利技术提供在经历雄激素剥夺治疗(ADT)的男性前列腺癌个体中降低循环脂质水平的方法，所述方法包括对该个体使用包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或其药学可接受的 盐、水合物、N-氧化物或其任意组合的组合物。在另一个实施例中，SERM化合物为式I结构所表示的化合物或 其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或其任意组合。CH2C1 (I)其中&和112可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-约4个碳 原子的烷基或与氮形成的5-8元环；及其药学可接受的载体、稀释剂、 盐、酯或N-氧化物及其混合物。在一个实施例中，选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代谢物，例如ospemifene。在一个实施例中，本专利技术提供了一种用于降低患者循环脂质水平 的方法，其中所述方法包括对患者使用包含式I的选择性雌激素受体 调节剂(SERM)化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或上 述任意组合，因此降低个体的循环脂质水平。(I)其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-约4个碳 原子的垸基或与N—起形成5-8元环；及其药学可接受的载体、稀释 剂、盐、酯或N-氧化物及其混合物。在一个实施例中，选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代谢物，例如ospemifene。在一个实施例中，本专利技术提供了治疗个体的动脉粥样硬化及其相 关疾病包括心血管病症、脑血管疾病、外周血管病症和肠血管病症的 方法，包括给予所述个体包含式I的选择性雌激素受体调节剂(SERM) 化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或其组合的组合物。在一个实施例中，选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代谢物，例如ospemifene 。在一个实施例中，本专利技术提供了治疗个体组织缺血的方法，包括 给予所述个体包含式I的选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或 其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物本文档来自技高网...
【技术保护点】
降低经历雄激素剥夺治疗（ＡＤＴ）的男性前列腺癌个体中循环脂质水平的方法，所述方法包括给予所述个体包含选择性雌激素受体调节剂（ＳＥＲＭ）化合物或其药学可接受的盐、水合物、Ｎ－氧化物或其任意组合的组合物。
【技术特征摘要】
1. 降低经历雄激素剥夺治疗(ADT)的男性前列腺癌个体中循环脂质水平的方法，所述方法包括给予所述个体包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或其任意组合的组合物。2. 权利要求1的方法，其中所述降低的脂质水平包括甘油三酯、 低密度脂蛋白(LDL)胆固醇或其组合。3. 权利要求1方法，其中所述方法包括提高所述个体的循环高 密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。4. 权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括降低所述个体 的总循环胆固醇水平和高密度脂蛋白(HDL)水平的比率。5. 权利要求1的方法，其中所述个体还患有动脉粥样硬化及其 相关疾病、过早衰老、阿耳茨海默氏病、中风、中毒性肝炎、病毒性 肝炎、周围血管功能不全、肾病、高血糖或其任意组合。6. 权利要求1的方法，其中所述选择性雌激素受体调节剂化合 物由式I的结构所代表<formula>see original document page 2</formula>其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH20H 或OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，是H、 l-约4个 碳原子的烷基或与N —起形成5-8元环；以及其药学可接受的载体、稀释剂、盐、酯或N-氧化物及其混合物。7.用于降低个体循环脂质水平的方法，所述方法包括给予包含 式I的选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或其药学可接受的盐、 水合物、N-氧化物或其任意组合的组合物CH2C1 (I)其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-约4个碳 原子的烷基或与N—起形成5-8元环；以及其药学可接受的载体、稀 释剂、盐、酯或N-氧化物及其混合物。8. 权利要求7的方法，其中所述脂质选自三甘油脂、低密度脂 蛋白(LDL)胆固醇或其组合。9. 权利要求7的方法，其中所述个体的循环高密度脂蛋白(HDL) 胆固醇水平被提高。10. 权利要求7的方法，其中所述方法还降低所述个体的总循环 胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)水平的比率。11. 权利要求7的方法，其中所述式I的化合物是托瑞米芬、其 药学可接受的载体、稀释剂、盐、酯或N-氧化物及...
【专利技术属性】
技术研发人员：米切尔S斯坦纳，
申请(专利权)人：GTX公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。