抑制紫外光诱导的皮肤癌发生的方法技术

给予异硫氰酸酯抵抗紫外光诱导的皮肤癌发生。具体的说，在暴露于紫外光辐射后局部给予或膳食给予萝卜硫素这种异硫氰酸酯，能提供抗皮肤肿瘤形成的有效保护作用。还可应用萝卜硫素类似物和芥子油苷。还提供了可用于抑制紫外光诱导的皮肤癌发生的洗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制紫外光诱导的皮肤癌发生的方法抑制紫外光诱导的皮肤癌发生的方法
技术介绍
皮肤癌发生率稳步上升，已达到流行性比例新皮肤癌诊断 的平均上升率自上世纪六十年^^以来每年为3-8%，非黑素瘤皮肤癌 目前是美国最普通类型的癌症，每年新病例超过100万(1,2)。预期这 个发生率的稳步增加将继续，主要原因在于同温层臭氧损耗，人们 暴露于阳光辐射增加和平均寿命更长。根据美国国家癌症研究所的 估计，年龄65岁以上的美国人40-50%会发生皮肤癌至少一次，发生 另外的肿瘤的风险也很高(1,2)。因此，急切需要详细了解潜在的风险 因素和开发新的预防策略。广为认同的是，紫外光辐射是造成大多数非黑素瘤皮肤癌的 主要因素。紫外光辐射可能是最普遍存在的环境诱癌剂和导致非黑 素瘤皮肤癌的主要因素。紫外光辐射暴露至少有三种不同作用促使 皮肤中的癌发生过程(i)直接DNA损伤，其导致DNA光产物例如 环丁烷-嘧啶二聚体和嘧啶-嘧、定酮产物的形成(37); (ii)氧化应激相关 DNA损伤，其由活性氧中间体(ROI)的形成所致(39); (iii)免疫抑制， 其导致对遗传不稳定性的容忍度提高(40)。在人皮肤癌样品中已检测 出原癌基因(ra匀以及肿瘤抑制基因(p53和尸7UH)的突变(41,42)。 p53的点突变据认为代表了许多形式的癌发生，包括皮肤肿瘤的发展的 早期事件(1,38,41)。具有这种突变的细胞可产生显示遗传不稳定性的克隆，发生克隆扩充后最终就发展成癌症。在多个涉及多种化学致癌剂的动物模型中，在不存在任何化 学引发剂或促进剂下显示皮肤癌的预防。预防剂的抑制作用的机理 在于直接抗氧化活性及对凋亡和信号传导途径的变更。差不多30年 前就证明， 一些据认为主要是抗氧化剂的物质例如丁羟曱苯，能显著抑制小鼠中紫外光辐射诱导的红斑和肿瘤发展(5,6)。预防剂的范围 已逐渐扩大到包括硒、锌以及植物抗氧化剂，例如水飞蓟素(silymarin)、大豆异黄酮、茶叶多酚，并已提出它们的局部给予可补 充防晒剂保护皮肤免受紫外光辐射的用途(51)。绿茶、红茶和它们的 成分例如多酚、咖啡因和(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯在局部给予 或膳食给予时，能有效预防紫外光处理的高风险小鼠的癌发生 (24,25,52)。绿茶多酚处理还能抑制人皮肤中紫外光辐射引起的红斑 和DNA嘧啶二聚体的形成(53)。奇特的是，(-)-表没食子儿茶素没食 子酸酯和萝卜硫素(sulforaphane, l-异疏氰基4R-[曱基亚硫酰基]丁烷) 非常相似，能显示多种生物效应抗氧化剂应答元件(ARE)介导的2 相(phase 2)基因表达的诱导、促细胞分裂剂激活的蛋白激酶的激活、 胱天蛋白酶-3活性的刺激和细胞凋亡(54)。此外，用(-)-表没食子儿 茶素没食子酸酯对人皮肤进行预处理，能预防紫外光诱导的红斑和 相关炎症以及过氧化氢和氧化氮的产生，修复紫外光诱导的谷胱甘 肽(GSH)和GSH过氧化物酶的损耗(50)。早期在小鼠模型中进行的研究表明，补充抗氧化剂的膳食(例 如含有丁羟甲苯[BHT]的膳食)能显著抑制由紫外光辐射(4,5)或多环芳 烃/佛波酯(6)诱导的皮肤癌发生。已证实BHT和其它酚类抗氧化剂能 诱导2相解毒酶，保护啮齿动物免受苯并[a]芘的诱变性代谢物的影 响(7)。另外，BHA的局部给予或膳食给予能抑制小鼠表皮中鸟氨酸 脱羧酶(胂瘤促进作用的早期指标)的佛波酯依赖性诱导。 产生反应性中间体(例如亲电体、反应性氧和氮物类(species))的细胞内过程与相对立的解毒和自由基清除反应之间的平衡，决定 了最终的致癌剂暴露结果(9)。设计出化学手段和膳食手段来将该平 衡偏移向后一途径，即诱导能催化2相解毒反应的酶，这是保护免 于肿瘤形成的主要策略(IO)。特别引人注目的是通过使用存在于可食 植物的诱导剂来实行这一策略，因为这些诱导剂已知是人类膳食的 成分而^皮i人为毒性低。萝卜硫素这种异硫氰酸酯就是一种这样的诱导剂。从嫩茎花椰菜(broccoli)分离出了萝卜硫素，由其诱导2相酶的能力得知它是主 要的诱导剂(ll)。整株植物含有萝卜硫素的前体一一萝卜苷 (glucoraphanin)这种芥子油苷。植物细胞受到损伤时，萝卜苷会接触 到本来被区室化的黑芥子酶(myrosinase, —种催化其水解的硫葡糖苷 酶)，导致作为主要反应产物的萝卜硫素的形成。后来的研究揭示，3 天龄嫩茎花椰菜芽中该诱导剂的活性比成熟植抹高20_50倍，且该活 性90%以上可归因于萝卜苷(12)。除了是目前所知的最强效的天然2相酶诱导剂之一外，萝卜 硫素还显示另外的抗癌活性。例如，萝卜硫素能刺激细胞凋亡和抑 制增殖(13,14)，具有抗炎作用(15)和能抑制组蛋白脱乙酰酶(16)。另 外，萝卜硫素能保护几种类型的培养细胞免于各种生物氧化剂(例如 4-羟基壬烯醛、过氧亚硝酸根、甲萘醌、叔丁基氢过氧化物)的毒性 (17),以及抗全反式视黄醛和UVA光(长波紫外光)所产生的光氧化 作用(1S)。但是，萝卜硫素是否能抵抗紫外光诱导的癌发生还有待确定。 因此，需要另外的试验和方法。专利技术概述在一个实施方案中，萝卜硫素这种异硫氰酸酯的给予抵抗紫 外光诱导的皮肤癌发生。在另一个方面，提供了抑制患者的紫外光 诱导皮肤癌发生的方法，所述方法包括给予已暴露于紫外光的患者 治疗有效量的萝卜硫素或萝卜硫素类似物。在一个实施方案中，萝 卜硫素透皮给予或口服给予。在另一个实施方案中，萝卜硫素衍自 嫩茎花椰菜苗芽(sprout),透皮给予或口服给予。 也可应用萝卜硫素类似物来抵抗紫外光诱导的皮肤癌发生。 这种萝卜硫素类似物可选自6-异硫氰酰基-2-己酮(6-isothiocyanato-2画 hexanone)、 外-2-乙酰基-6-异疏氰酰基降冰片烷、外-2-异硫氰酰基-6-曱磺酰基降水片烷、6-异硫氰酰基-2-己醇、l-异硫氰酰基-4-二甲基 膦酰丁烷、夕卜2-(l'-羟乙基)-5-异硫氰酰基降水片烷、夕卜2-乙酰基-5-异硫氰酰基降水片烷、l-异硫氰酰基-5-曱磺酰基戊烷、异硫氰酸顺-3画(甲碌酰基)环己基曱酉旨(cis-3-(methylsulfonyl)cyclohexylmethyl isothiocyanate)和异硫氰酸反-3-(甲磺酰基)环己基甲酯。也可使用其它 的异硫氰酸酯。同样，也可应用口服芥子油苷来抵抗紫外光诱导的 皮肤癌发生。在另一个实施方案中，提供了用于抑制患者的紫外光诱导皮 肤癌发生的洗剂，所述洗剂包含治疗有效量的萝卜硫素。还提供了 包含异硫氰酸酯或芥子油苷的洗剂。由以下详细描述，本专利技术的其它目标、特征和优点将变得显 而易见。此外，各实施例说明的是本专利技术的原理，不能预期它们能 具体说明本专利技术在本领域技术人员明显知道有用的所有实际情况中的应用。附图简述附图说明图1示出PE鼠角质形成细胞(A)和人HaCaT角质形成细胞(B) 中作为萝卜硫素浓度函数的NQOl诱导0)和GSH升高(o)。将细胞 接种于96孔板上(20,000个/孔)，暴露于一系列浓度的萝卜硫素。分 别在24小时和48小时后，测量细胞裂解液中的GSH和NQOl水平。 每个数据点代表8个不同孔的测量值的平均值。所有数据点的标准 偏本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制患者中紫外光诱导的皮肤癌发生的方法，所述方法包括给予已暴露于紫外光的患者治疗有效量的萝卜硫素或萝卜硫素类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-4-29 60/675,847;US 2005-12-15 60/750,3411.一种抑制患者中紫外光诱导的皮肤癌发生的方法，所述方法包括给予已暴露于紫外光的患者治疗有效量的萝卜硫素或萝卜硫素类似物。2. 权利要求1的方法，其中所述萝卜硫素透皮给予。3. 权利要求l的方法，其中所述萝卜硫素来自嫩茎花椰菜苗芽。4. 权利要求1的方法，其中所述萝卜硫素类似物选自6-异硫氰 酰基-2-己酮、外-2-乙酰基-6-异硫氰酰基降冰片烷、外-2-异硫氰酰基 -6-曱磺酰基降冰片烷、6-异硫氰酰基-2-己醇、l-异硫氰酰基-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：P塔拉莱，AT丁科瓦科斯托瓦，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]