四阶段连续累进的雌激素避孕药制造技术

本发明专利技术公开了四阶段的雌激素／孕激素避孕方案，其在最初的阶段和第四个阶段提供了低水平的雌激素。还描述了可以用于实施本发明专利技术方法的避孕药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及避孕的方法，该方法在四阶段(quadraphasic)雌激 素/孕激素避孕方案的最初和最后阶段中提供降低水平的雌激素而没 有损害避孕效果或周期调控。本专利技术还涉及可以用于实施本专利技术方法 的四阶段避孕药盒。相关
技术介绍
含有雌激素和孕激素化合物的避孕组合物是公知的。组合物的孕 激素成分主要负责组合物的避孕效果，而雌激素成分用来降低不利的 副4乍用，如突石皮小生出血(breakthrough bleeding)或点滴出血 (spotting )。这些最早的雌激素/孕激素避孕组合物含有相对高含量的雌激素 成分。然而，恒定的目标已经降低了这种组合物的雌激素功效而没有 降低避孕效果和增加不利的副作用。如U.S.专利No. 5, 888， 中所 述的，在实现该目标的尝试中，已经研发了各种方案，其中以单阶段 方案(固定剂量)或作为双阶段或三阶段方案(改变剂量)来给予孕 激素/雌激素组合物。用于降低总雌激素给药的特别有利的技术描述于U.S.专利 No. 4, 962,098中。这描述了 一种使用孕激素/雌激素组合物的三阶段避孕方法，其中雌激素的含量在三个阶段中逐步提高。第一个阶段是 4-7天，第二个阶段是5-8天和第三个阶段是7-12天。优选，三个阶 段的避孕组合物的给药为21天，接着为7天的安慰剂阶段。对于全部 三个阶段，孕激素是O. 5至1.5mg的醋酸炔诺酮，而在第一阶段使用 约10至30mcg的炔雌醇，在第二阶段使用约20至40mcg的炔雌醇和在第三阶段使用约30至50mcg的炔雌醇。DE4S13M6公开了一种4-阶段避孕方案，在头三个七天的阶段中 需要雌激素和黄体酮(progestin)以及在第四个七天的阶段中需要雌 激素。只在28天循环的21天中给予黄体酮。此外，当雌激素是炔雌 醇时，建议从阶段二组合物至阶段三组合物浓度逐渐降低，试图来模 拟妇女的生理周期。然而，存在持续的需要来进一步降低具有持续避孕效果同时避免 不利副作用的雌激素/孕激素组合物中的雌激素成分的含量。本专利技术在 第一-专利技术概述本专利技术涉及四阶段的避孕方法，该方法提供降低给药的炔雌醇而 没有避孕效果降低或增加不利的副作用。本专利技术实质上用日剂量的炔 雌醇替代了传统的三阶段方案中的安慰剂阶段。本专利技术的方法包括以 按序的步骤将以下的组合物给药于育龄的女性(a)组合物I持续约 5至约9天；(b)组合物II持续约5至约9天；(c)组合物III持 续约8至约12天；和(d)组合物IV持续约2至约6天，并优选4 至6天，更优选4至5天。组合物I， II和III都含有相当于约0. 3 至约1. 5mg、优选约0. 5至约1. 5mg醋酸炔诺酮含量的孕激素。组合 物I含有相当于约2至约9mcg炔雌醇含量的雌激素，组合物II和III 都含有相当于约10至约50mcg炔雌醇含量的雌激素，并且组合物IV 含有相当于约2至约9mcg炔雌醇含量的雌激素。组合物IV基本上无 孕激素。重要地，在组合物IV的给药完成后，重复组合物I， II， III和 IV的按序给药。认为在该无孕激素阶段过程中相对少量的雌激素将产 生适量的消退性出血(withdraw bleed)并提高卵泡抑制。还优选在 组合物II和组合物III之间将雌激素含量提高至少等于5mcg炔雌醇 的含量。在本专利技术的优选实施方案中，雌激素是炔雌醇，孕激素是醋酸炔诺酮。本专利技术的再一实施方案涉及四阶段的组合物和避孕药盒，该药盒包括含有日剂量的以下组合物的包装(a)阶段I组合物，含有相当 于约0. 3至约1. 5mg、优选约0. 5至约1. 5mg醋酸炔诺酮含量的孕激 素以及相当于约2至约9mcg炔雌醇含量的雌激素；(b)阶段II组合 物，含有相当于约0. 3至约1. 5mg、优选约0. 5至约1. 5mg醋酸炔诺 酮含量的孕激素以及相当于约IO至约50mcg炔雌醇含量的雌激素；(c ) 阶段III组合物，含有相当于约0. 3至约1. 5rag、优选约0. 5至约1. 5mg 醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约IO至约50mcg炔雌醇含量的雌激 素；其中阶段III组合物中的雌激素含量比阶段II组合物中的雌激素 含量至少高相当于5mcg炔雌醇的含量；和(d)阶段IV组合物，含有 相当于约2至9mcg炔雌醇含量的雌激素且基本上没有孕激素。优选， 药盒中使用的雌激素是炔雌醇，孕激素是醋酸炔诺酮。专利技术详述通过以数字次序给予组合物来实施本专利技术的方法，首先使用阶段 I组合物，其次使用阶段II组合物，等等。如果包装和/或其他要求 规定，在此所述的方法和药盒可以用作较大方案的一部分用于避孕或 治疗妇产科疾病。尽管给予申请人的组合物的次序对它们的操作是重 要的，当医疗考虑这样要求时，应当记住可以允许时间安排和剂量的 改变。重要地，本专利技术的方法提供了在组合物IV的给药完成后，重复组 合物I， II， III和IV的按序给药。组合物I， II， III和IV的每日 给药可以为20至34天的周期。在特别优选的实施方案中，给药组合 物I, II和III的周期为24天，而给药全部组合物的周期为28天。 特别有利的是给予孕激素持续24天的周期，因为这提供了一致的卵泡 产生抑制和适当的但较短的消退性出血。可以用于本专利技术中的雌激素包括，例如，炔雌醇，17p-雌二醇， 17 雌二醇-3-醋酸酯，美雌醇，缀合的雌激素，USP和雌酮或其盐。所用的雌激素的含量在此描述为其雌激素功效相当于，，炔雌醇的含 量。本领域技术人员可以容易地测定雌激素与炔雌醇相当的雌激素功 效。预期每个阶段可以使用一种或多种不同的雌激素，递送相当于所 述含量的炔雌醇的功效。还预期一个阶段中使用的雌激素可以不同于 另一个阶段中所用的。然而，在本专利技术最优选的实施方案中，用于每 个阶段的雌激素是炔雌醇。可以用于本专利技术中的孕激素包括，例如，黄体酮(progestogen) 及其衍生物如17-羟基黄体酮酯和19-去曱-17-羟基黄体酮酯，17-oc-乙炔睾酮， 17-oc-乙炔-19-去曱睾酮(炔诺酮)及其衍生物，醋酸炔 诺酮，炔诺孕酮，nogestamate，去氧孕烯和D-17-P-乙酸基-17-P -乙基-17-ct-乙炔-gon-4-烯-3-酮肟。其他示例性孕激素包括地美孕 酮，屈螺酮，地屈孕酮，孕二烯酮，美罗孕酮，曱羟孕酮及其酯。所 用的孕激素含量在此描述为其孕激素功效等于醋酸炔诺酮的含量。本 领域技术人员可以容易地测定孕激素与炔诺酮相当的孕激素功效。预 期每个阶段可以使用 一种或多种不同的孕激素，递送相当于所述含量 的醋酸炔诺酮的功效。还预期一个阶段中使用的雌激素可以不同于另 一个阶段中所用的。然而，在本专利技术最优选的实施方案中，用于阶段 I， II和III中每个阶段的孕激素是醋酸炔诺酮，且最优选是以恒定 的浓度。因此，在本专利技术的优选实施方案中，根据本专利技术使用的组合物在 阶段I中将含有约0. 3-1. 5mg、优选约0. 5-1. 5mg醋酸炔诺酮和约2 至约9mcg炔雌醇、优选约4至约6mcg炔雌醇，在价段II中含有约 0. 3-1.5mg、优选约0. 5-1. 5mg醋酸炔诺酮和约10-50mcg炔雌醇、优 选约20-40mcg炔雌醇，在阶段III中含有约0.3-1.5m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种避孕方法，包括将以下组合物按序给药于育龄女性的步骤：（ａ）组合物Ⅰ，含有相当于约０．３至约１．５ｍｇ醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约２至约９ｍｃｇ炔雌醇含量的雌激素，持续约５至约９天；（ｂ）组合物Ⅱ，含有相当于约０．３至约１．５ｍｇ醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约１０至约５０ｍｃｇ炔雌醇含量的雌激素，持续约５至约９天；（ｃ）组合物Ⅲ，含有相当于约０．３至约１．５ｍｇ醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约１０至约５０ｍｃｇ炔雌醇含量的雌激素，持续约８至约１２天；（ｄ）组合物Ⅳ，基本上无孕激素并含有相当于约２至约９ｍｃｇ炔雌醇含量的雌激素，持续约２至约６天，其中组合物Ⅲ中的雌激素含量比组合物Ⅱ中的雌激素含量至少高相当于５ｍｃｇ炔雌醇的含量，且在组合物Ⅳ的给药完成后重复组合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ的按序给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-29 60/695,0931.一种避孕方法，包括将以下组合物按序给药于育龄女性的步骤(a)组合物I，含有相当于约0.3至约1.5mg醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约2至约9mcg炔雌醇含量的雌激素，持续约5至约9天；(b)组合物II，含有相当于约0.3至约1.5mg醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约10至约50mcg炔雌醇含量的雌激素，持续约5至约9天；(c)组合物III，含有相当于约0.3至约1.5mg醋酸炔诺酮含量的孕激素和相当于约10至约50mcg炔雌醇含量的雌激素，持续约8至约12天；(d)组合物IV，基本上无孕激素并含有相当于约2至约9mcg炔雌醇含量的雌激素，持续约2至约6天，其中组合物III中的雌激素含量比组合物II中的雌激素含量至少高相当于5mcg炔雌醇的含量，且在组合物IV的给药完成后重复组合物I，II，III和IV的按序给药。2. 根据权利要求1的方法，其中组合物I含有相当于约2至约5mcg 炔雌醇含量的雌激素。3. 根据权利要求1的方法，其中组合物I、 II和III中每一种中 的孕激素是约0. 5至约1. 5mg含量的醋酸炔诺酮。4. 根据权利要求l的方法，其中每种组合物中的雌激素是炔雌醇。5. 根据权利要求4的方法，其中组合物I含有约2至约5mcg含量 的炔雌醇。6. 根据权利要求5的方法，其中组合物I含有约5mcg的炔雌醇。7. 根据权利要求1的方法，其中组合物I, II， III和IV的每曰 给药持续20至34天的期间。8. 根据权利要求7的方法，其中组合物I， II， III和IV的每日 给药持续28天的期间。9. 根据权利要求6的方法，其中组合物I含有约1. 0mg醋酸炔诺 酮并给药约7天，组合物II含有约1. 0mg醋酸炔诺酮并给药约7天，组合物III含有约1. Omg醋酸炔诺酮并给药约10天，和组合物IV含有 约5mcg炔雌醇并给...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM布瓦索诺特，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特公司，
类型：发明
国别省市：US[]