【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗膀胱功能障碍的激肽拮抗剂的制作方法用于治疗膀胱功能障碍的激肽拮抗剂本专利技术涉及使用激肽拮抗剂治疗和/或缓解与膀胱功能障碍有关联的 疾病样式的方法。膀胱功能障碍是由各种疾病所引起，优选地由下泌尿道疾病所引起。 膀胱功能障碍影响数百万男性与女性的生活品质。在美国预估一千四百八 十万患者遭受由于膀胱功能障碍导致的尿失禁。尿失禁发生率随患者年龄而增加。于是老化的医学、流行病学和社会方面(MESA)的研究报告约35% 的年龄WO岁的随机选择的女性成为失禁者(Chaliha & Khullar,泌尿科学 (Urology). 2004年3月；63 (3增刊1):51-7)。膀胱功能障碍可由许多在下列部分中所述的疾病，但不限于这些疾病 所导致。膀胱功能障碍可由赘生性疾病所引起，优选地由良性前列腺增生(BPH) 所引起。在约45%患有BPH的男性中，发生和引起频繁且紧急的逼尿肌 不稳定性和在夜间的排尿(Knutson等，Neurourol Urodyn. 2001; 20(3):237-47)。当男性变老时，则前列腺常会变大。该症状称为良性前列 腺增生(BPH)或良性前列腺肥大。当前列腺变大时，则周围组织层使其不 能扩展，引起前列腺压迫尿道。膀胱壁变得更厚和受到刺激，并使膀胱开 始收縮，甚至在其容纳少量尿液时，引起更频繁的多尿现象。最终膀胱变 弱且丧失使其本身排空的能力。使尿液留在膀胱中。基于尿道变窄和膀胱 部分排空，BPH的刺激和压迫症状引起许多与BPH有关联的问题/症状， 如尿急和尿频、夜尿症和尿失禁与降低的排尿力和流速。BPH的发生随预 期寿命而增加...
【技术保护点】
激肽受体拮抗剂在制备用于治疗和／或预防膀胱功能障碍的药物中的用途，其中所述激肽受体选自包含Ｂ１和Ｂ２受体的组。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-7-5 05014581.21.激肽受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱功能障碍的药物中的用途，其中所述激肽受体选自包含B1和B2受体的组。2. 根据权利要求1的用途，其中所述激肽受体为Bl受体。3. 根据权利要求2的用途，其中所述激肽受体拮抗剂选自包含下列的组Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Nal-Ile-OH(SEQ. ID NO. 1)， Ac-Lys-Arg-Pro陽Pro-Gly-N陽MePhe-Ser-D-Nal-Ile陽OH (SEQ. ID NO. 2)， Ac-Lys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-Nal-Ile-OH (SEQ. ID NO.3)，Ac-Orn-Arg-Oic-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-Nal-Phe陽OH (SEQ. ID NO. 4)， H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly陽Igl-Ser-D-Igl-Oic-OH (SEQ. ID NO. 5)， H-Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Tic-Cpg-OH (SEQ. ID NO. 6)，2- [l-(3,4- 二氯苯磺酰基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹噁啉-2-基]-N—(2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺，N-{2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基]-乙基)-2-[l-(萘-2-磺酰基)-3-氧 代-l,2,3,4-四氢喹噁啉-2-基]-乙酰胺，3- (3,4-二氯苯基)-N-0-[4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯甲基]-2-氧代-2-吡咯垸-1-基-乙基}-3-(萘-2-磺酰基氨基)-丙酰胺，4，-(1-{3-[(2,2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-基氨基}-乙 基>5-甲基-联苯基-2-羧酸甲酯，N-(4-氯-2-U-[3，-氟-2，-(3-甲基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-联苯基-4-基]-乙氨 基}-吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙酰胺，3-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-:^-[2-[4-(2,6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-l-(异丙基-甲基氨基甲酰基)-乙基]-3-(6-甲氧基-萘-2-磺酰基氨基)-丙 酰胺，{2-(2,2-二苯基-乙氨基)-5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，{2-(2,2-二苯基-乙氨基)-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯 基}_吗啉_4_基_甲酮，4，-[({1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙垸羰基}-氨基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯，4，-[({1-[(5-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环丙垸羰基}-氨基)-甲 萄-联苯基-2-羧酸甲酯，N-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯甲基]-2-(2-[(4-甲氧基-2，6-二甲 基-苯磺酰基)-甲基-氨萄-乙氧基)-N-甲基-乙酰胺，3,3，-二氟-4，-{[5-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-甲 基}-联苯基-2-羧酸甲酯，3,3，-二氟-4，-{[5-(4-低级烷基-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-联苯基-2-羧酸甲酯，和N-[6-(叔丁基氨基-甲基)-l,2,3，4-四氢萘-l-基]-2-[l-(3-三氟甲基-苯 磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酰胺。4. 根据权利要求l的用途，其中所述激肽受体为B2受体。5. 根据权利要求4的用途，其中所述激肽受体拮抗剂选自包含下列的组MEN 11270，H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-H (SEQ. ID NO. 7)，H陽Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly陽Igl-Ser陽D-Igl-Oic-Arg-OH (SEQ. ID NO. 8)，[H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg-H]2BSH (SEQ. ID NO. 9)4-(2-[(([3-(3-溴基-2-甲基-咪唑并[l,2-a]吡啶-8-基氧基甲基)-2，4-二氯苯基]-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-氨基甲酰基]-乙烯基)-N,N-二甲基-苯 甲酰胺，3-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-N-(([2,4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺，l-[2,4-二氯-3-(2,4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-羧酸[3-(4-(^1^1^1^(1(^1-苯甲酰基氨基)-丙基]-酰胺， Bradizide，4隱(4-{1-[2,4-二氯-3-(2,4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-羰基)-苯甲脒，禾口2-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-l-甲基-lH-吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-(2-甲 基-瞎啉-8-基氧基甲基)-苯基]-N—甲基-乙酰胺，禾口[4-氨基-5-(4-{4-[2,4-二氯-3-(2,4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺 酰基氨基]-四氢吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基]-三甲基铵。6.根据权利要求4的用途，其中所述激肽受体拮抗剂为式(I)的肽Z-P画A-B-C陽E-F-K-(D)Q-G-M-F，画I (I)^中Z为a,)氢、(CrC8)-烷基、(d-C8)-垸酰基、(C,-Cs)-烷氧基羰基、(C3-Cs)-环烷基、(C4-C9)-环烷酰基或(d-C8)-垸基磺酰基，其中1、 2或3个氢原子在每种情形中任选地单独且彼此独立被1、 2 或3个相同或不相同的选自羧基、NHR(l)、[(CrC4)-烷基]NR(l)或[(C6-Qo)-芳基-(d-C4)-烷基]NR(1)的基团置换，其中R(l)为氢或聚氨酯保护基、 (C广C4)-烷基、(d-Q)-烷基氨基、(C6-Q。)-芳基-(d-C4)-烷基氨基、羟基、 (d-C4)-垸氧基、卤素、二-(CVC8)-烷基氨基、二-[(C6-do)-芳基-(d-C4)]-垸基氨基、氨基甲酰基、苯二甲酰亚氨基、1,8-萘二甲酰亚氨基、氨磺酰基、(d-C4)垸氧基羰基、(C6-d4)-芳基和(C6-d4)-芳基-(d-Q)-烷基，或其中1个氢原子在每种情形中任选地被选自(C3-C8)-环烷基、(C广C6)-垸基磺酰基、(d-C6)-烷基亚磺酰基、(C6-d4)-芳基-(CrC4)-垸基磺酰基、(C6-C,4)-芳基-(d-q)-垸基亚磺酰基、(CVCm)-芳基、(C6-C,4)-芳氧 基、(C3-d3)-杂芳基和(C3-C,3)-杂芳氧基的基团置换，和1或2个氢原子被1或2个相同或不相同的选自羧基、氨基、(C1-C8:)-垸基氨基、 羟基、(CVC4)-烷氧基、卤素、二-(CrC8)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(cvQ)-烷氧基羰基、((:6-(:14)-芳基和((:6^14)-芳基-((^^5)-烷基的基团置换；a2)(C6-d4)-芳基、(C7-C,5)-芳酰基、(C6-C,4)-芳基磺酰基、((33《13)-杂 芳基或(CVd3)-杂芳酰基；或a3)氨基甲酰基，其可任选地在氮上被(CVQ)-垸基、(Q-C一-芳基或 (C6-C一-芳基-(C，-C5)-垸基取代；其中在根据a,)、 a。和a3)定义的基团中，芳基、杂芳基、芳酰基、芳 基磺酰基和杂芳酰基任选地被l、 2、 3或4个单独且独立地选自羧基、氨 基、硝基、(CrC8)-垸基氨基、羟基、(C,-C6)-垸基、(C,-Q)-垸氧基、(C6-C14)-芳基、(Crds)-芳酰基、卤素、氰基、二-(d-C8)-烷基氨基、氨基甲酰基、 氨磺酰基和(CrC6)-烷氧基羰基的基团取代；P为共价键或式II的基团-NR(2)-(U)-CO- (II)其中R(2)为氢、甲基或聚氨酯保护基，U为(C3-Q)-环亚烷基、(C6-C,4)-亚芳基、(Crd3)-杂亚芳基、(C6-C14)-芳基-(C,-C6)-亚垸基，其任选地单独且彼此独立地被取代，或[CHR(3)]n， 其中n为1-8的任何整数，优选1-6的任何整数，任何R(3)独立且单独选自包含氢、(d-C6)-烷基、(C3-C8)-环垸基、 (C6-C,4)-芳基、(CVd3)-杂芳基的组，由此在R(3)不是氢的前提条件下，(C-Q0-烷基、(C3-C8)-环垸基、(C6-d4)-芳基和(C3-d3)-杂芳基任选地被氨基、取代的氨基、脒基、取代的脒基、羟基、羧基、氨基甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、取代的脲基、巯基、甲巯基、苯基、4-氯苯基、4-氟 苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯二甲酰亚氨基、1,8-萘二甲酰亚氨基、4-咪唑基、3』引哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、 3-吡啶基或环己基单取代， 或其中R(2)和R(3)与携带它们的原子一起形成具有2至15个碳原子的 单-、双-或三环系统； A如P的定义；B为L-或D-构型的碱性氨基酸，其可在侧链上被取代； C为式nia或IIIb的化合物G'-G'-Gly G'-NH-(CH2)p-CO (III a) (111 b) g巾p为2至8的任何整数，和 任何G，独立地为式IV的基团 -NR(4)-CHR(5)-CO- (IV)其中R(4)和R(5)与携带它们的原子一起形成具有2至15个碳原子的杂环 族单-、双-或三环系统；E为中性、酸性或碱性脂肪族或脂环族...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫吉布森，格尔德胡梅尔，约亨克内勒，乌尔里希赖内克，托马斯特拉德勒，
申请(专利权)人：捷瑞尼股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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