黄芩甙及黄芩素衍生物的医学用途制造技术

本发明专利技术公开一类黄芩素衍生物可用于预防和治疗代谢综合征、肥胖、２型糖尿病和粥样硬化性心脑血管疾病的药物。这类黄芩素衍生物是通过调控和激活单腺苷酸活化蛋白激酶的活性，增加代谢活动来预防和治疗代谢综合征、肥胖、２型糖尿病和粥样硬化性心脑血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及黄芩甙和黄芩素衍生物的医学用途，更具体指黄芩甙和该 类黄芩素衍生物是通过调控和激活组织中单腺苷酸活化蛋白激酶的活性，增加代谢活动来预防和治疗代谢综合征、肥胖、2型糖尿病和粥样硬化性 心脑血管疾病的。
技术介绍
(一) 代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱，包括肥胖、高血压、高血 糖症、血脂异常、胰岛素抵抗等危险因素的共聚。代谢综合征是2型糖尿 病和心血管疾病的高危因素，目前已成为世界医学领域迫切需要解决的问 题。(二) 迄今为止对于肥胖和代谢综合征还没有很好的治疗措施，通常 用降糖药，降脂药以及抗高血压药物来治疗代谢综合征，但这些药物缺乏有效性。目前，糖尿病药物治疗面临着巨大的挑战，糖尿病的进程不能停 止或逆转，疗效不能长久持续，心血管并发症缺乏有效的预防和治疗措施。 预计，全球糖尿病治疗药物2006年预计为200亿美元，我国降糖药物市 场为为100亿元。目前，降血糖的药物种类较多，除胰岛素外，主要应用 的有.-1、 磺酰脲类药物促进胰岛素分泌。该类药物常有低血糖与肥胖的发生。2、 双胍类药物增加葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的吸收，抑制肝糖异 生和肝糖输出。苯乙双胍(降糖灵)乳酸酸中毒；二甲双胍(降糖片)能降低 血脂，低血糖发生少。3、 葡萄糖苷酶抑制剂类药物抑制a-葡萄糖苷酶，减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖，还有一定的降血脂作用。 常用的有阿卡波糖，伏格列波糖胃肠道反应。4、 非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂促进胰岛卩细胞分泌胰岛素，不诱 发低血糖。5、 胰岛素增敏剂PPAR(X 双重激动剂能够改善2型糖尿病患者的脂 肪代谢紊乱和增强胰岛素敏感性，曾被誉为糖尿病治疗中的新飞跃。但是美国FDA 2004年7月宣布这类药物在完成啮齿动物2年期致癌试验之前， 将不予批准任何PPAR双效激动剂类药物进行6个月以上的人体临床研 究；更进一步，2005年9月，FDA的专家顾问会议对美国百时美施贵宝 和默克公司联合开发的PPARa/Y双重激动剂muraglitazar做出评估，要求 企业提供具有说服力的有关药物长期安全性问题。糖尿病的药物治疗须终身用药。对这类药物的安全性要求很高。已经 上市的药物还不能符合长期用药的要求。针对新的靶点，开发新型的降糖 药，在降低血糖的同时也降低血脂，减少糖尿病血管并发症的药物，仍然 是糖尿病领域药物研究的重要方向。(三)单腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase ， AMPK )与代谢综合征目前人们对代谢综合征的认识还十分有限。代谢综合征的病因及可检 测的组分、针对代谢综合征所有组分的有效治疗措施以及其对心血管危险 性的影响已成为世界医学领域关注的热点。目前认为直接和间接引起代谢 综合征的因子以及可以用于治疗的因素包括运动锻炼、饮食习惯、体重、 血糖水平、甘油三酯水平、胆固醇水平、胰岛素抵抗、单腺苷酸活化蛋白 激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的活性、脂联素、瘦素、雌 激素水平、基因突变和体内丙二酰辅酶A浓度。但迄今为止对于代谢综合 征以及肥胖还没有很好的治疗药物，临床仅仅是用降糖药，降脂药和抗高 血压药物来治疗，但这些药物缺乏有效性。目前认为治疗代谢性综合征和 肥胖最有效的方式还是增强锻炼、降低体重和饮食控制，而所有这些措施 的共同基础是加速能量的代谢，减少能量在细胞中的储存。为达到这样的 目的，需抑制与物质合成相关的途径如脂肪合成、糖原合成和糖异生，加 速与分解代谢有关的途径如糖消耗与氧化、脂肪氧化和线粒体的生物合 这一系列代谢活动的关键因子之一。AMPK是高度保守的细胞能量感受器，在真核细胞中普遍存在[FEBS Letters. 546: 113-120， 2003]。 AMPK大约与cAMP依赖性蛋白激酶同时期 发现，但直到近几年AMPK.对糖尿病的重要调节功能才被阐明[Am. J. Physiol. 277: E1-E10， 1999; Curr Opin Cell Biol. 17(2):167匿73. 2005.]。 AMPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，由一个催化亚单位a和二个非催化亚单 位卩、y组成的异三聚体[Biochem. J. 346:659-669. 2000]。 AMPK可被上游 激酶磷酸化而激活，同时也可通过变构调节被激活。在运动、能量消耗、 缺氧等应激条件下，ATP消耗增加，AMP浓度升高，使AMP: ATP比率 升高，激活AMPK激酶系统。AMPK—旦活化可上调ATP生成的分解代 谢信号通路，下调消耗ATP的合成代谢通路，参与多种代谢活动的调控 [Physiology .21(0:48-60. 2006]，包括降低脂肪和胆固醇的合成、抑制肝糖 原的产生、增加脂肪的氧化以及肌肉对葡萄糖的吸收，其作用与运动产生 的效应非常一致[Biochem. Biophys. Res. Commun. 273:1150—1155. 2000]。1. 对糖代谢的影响在肌肉组织中，AMPK可促进肌肉收縮，加快葡萄糖吸收，并诱导葡 萄糖转运蛋白4 (GLUT4)向细胞膜的转位，增加葡萄糖向细胞内转运， 该过程不依赖胰岛素的活性[J Appl Physiol. 91(3):1073-83. 2001; Exp Physiol. 89(5):559-63.2004]。当葡萄糖吸收增加，AMPK则激活己糖激酶， 促进葡萄糖代谢过程，同时抑制糖原合成。在心肌AMPK可通过激活NO 一cGPT信号通路调节GLUT4向细胞膜的转位，增加心肌细胞对葡萄糖的 摄取[Am J Physiol 287: E834-E841. 2004]。在肝细胞中，AMPK活化可抑 制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性，二者 均为糖异生的主要限速酶，从而降低肝糖原的释放。因此，激活AMPK可 不依赖胰岛素而调控血糖浓度[Diabetes. 49(6):896-903. 2000〗。2. 对脂肪代谢的影响循环中游离脂肪酸水平的升高引起肝脏和外周组织胰岛素抵抗。游离 脂肪酸的积聚削弱葡萄糖的氧化，诱导肝糖生成。因此,减少游离脂肪酸在 这些组织的积聚可能对2型糖尿病有益。越来越多的研究表明，AMPK通 过多种机制调节脂肪代谢。激活AMPK可使脂肪酸合成通路中限速酶乙酰 辅酶A羧化酶(acetylCoA carboxylase, ACC)磷酸化，从而抑制脂肪酸的合成，并降低细胞中丙二酰辅酶A(malony1 —CoA)的浓度，丙二酰辅酶A 是肉碱脂酰转移酶-1 (carnitine palmitoyltransferase 1, CPT-1)的别构抑制 剂，由ACC合成，CPT-1调节长链脂酰辅酶A (LCFA—CoA)进入线粒 体氧化的速率，因此，抑制ACC活性，降低丙二酰辅酶A浓度可促进脂 肪酸氧化。AMPK的下游靶酶还包括羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)禾口憐酸甘油月旨酷转移醇(Glycerol phosphate acyl transferase), 二 者分别为胆固醇和甘油三酯合成的限速酶，激活AMPK可磷酸化上述二限 速酶，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类结构式如下的黄芩甙、黄芩素衍生物（Ⅰ）＊＊＊（Ⅰ）（Ⅰ）式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３可以相同或不同；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３代表氢、烷基、芳基、取代芳基、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基、－ＲＮＲ｀｀Ｒ｀、－ＲＣＯＯＲ｀｀｀；其中，Ｒ为烷基、Ｒ｀、Ｒ｀｀可以相同或不同，Ｒ｀、Ｒ｀｀与Ｒ｀｀｀代表氢、烷基、烯基、炔基、芳基；的医学用途，在制备降糖、降脂及调节代谢综合征的药物中应用。

【技术特征摘要】
1. 一类结构式如下的黄芩甙、黄芩素衍生物(I)id=icf0001 file=A2006101483200002C1.gif wi=48 he=32 top= 34 left = 81 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>(I)式中R1、R2、R3可以相同或不同；R1、R2、R3代表氢、烷基、芳基、取代芳基、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基、-RNR``R`、-RCOOR```；其中，R为烷基、R`、R``可以相同或不同，R`、R``与R```代表氢、烷基、烯基、炔基、芳基；的医学用途，在制备降糖、降脂及调节代谢综合征的药物中应用。2. 根据权利要求1所述的黄芩甙、黄芩素衍生物的医学用途，其特征在 于，在制备调节代谢综合征包括肥胖、2型糖尿病及血管并发症以及 粥样硬化性心脑血管疾病的药物中应用。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭红丽，沈竞康，刘代华，郭虹霞，马兰萍，熊兵，张莉，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]