用于治疗动脉粥样硬化病症的番茄红素制剂制造技术

本发明专利技术涉及制剂在治疗动脉粥样硬化病症中的应用，所述制剂包含两性分子或亲脂性的抗氧化剂，例如番茄红素，和增溶剂，例如乳清蛋白。提供使用这种制剂治疗动脉粥样硬化病症的方法和材料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗动脉粥样硬化和心血管病症的化合物的生产，特 别是抑制脂质氧化抗体酶活性的化合物。
技术介绍
脂质氧化是导致循环脂蛋白转变成高度致动脉粥样化因子的一个主要过程。脂质氧化的主要原因是 在动脉粥样硬化病灶中和单独具有动脉粥样硬化病症的血清中发现的催 化性抗体或抗体酶(见WO03/017992, WO03/019196和WO03/019198)。引 出这些抗体酶(其被称为AtheroAbzymesTM)响应衣原体感染，并与循环脂 蛋白交叉反应以生成氧化的致动脉粥样化因子。AtheroAbzymes 在动脉 硬化症的发展过程中是一种关键的病因，且对于心血管和动脉硬化症的相 关病症的治疗学干预是一种重要的靶标。
技术实现思路
现在令人惊讶地发现，很少或不显示抗体酶抑制活性的化合物，特别 是两性分子或亲脂性的抗氧化剂化合物，可以通过增加它们在水性溶剂中 的溶解度，例如通过与增溶剂混合而制备成有效的抗体酶抑制剂。本专利技术的一个方面提供一种鉴定和/或得到用于治疗动脉粥样硬化病症的化合物的方法，该方法包括使脂质氧化抗体酶与包含测试化合物和增溶剂的组合物接触，和 测定所述组合物对抗体酶活性的抑制。抗体酶活性的抑制预示着所述化合物可能对治疗动脉粥样硬化病症例如冠心病(CHD)有用。测试化合物抑制抗体酶活性的能力由于增溶剂的存在而增加。例如，在不存在增溶剂的情况下，测试化合物可以很少或不显示抑制抗体酶活 性。适当的测试化合物包括非亲水性的抗氧化剂，例如类胡萝卜素如番茄 红素。适当的增溶剂包括可溶性蛋白质，例如乳蛋白质。本专利技术的另一方面提供一种增加测试化合物抑制脂质氧化抗体酶的 能力，该方法包括使测试化合物与增溶剂混合。本专利技术的另一方面提供一种制备用于治疗动脉粥样硬化病症的组合 物的方法，该方法包括使非亲水抗氧化剂与增溶剂混合，所述非亲水抗氧化剂例如是类胡萝 卜素，如番茄红素，所述增溶剂例如是可溶性蛋白质，如乳蛋白质。本专利技术的另一方面提供包含增溶剂和非亲水抗氧化剂的组合物在制 备用于治疗动脉粥样硬化病症的药物中的应用。本专利技术的另一方面提供一种用于治疗动脉粥样硬化病症的包含增溶 剂和非亲水性抗氧化剂的组合物。本专利技术的另一方面提供一种治疗动脉粥样硬化病症的方法，该方法包括将包含增溶剂和非亲水性抗氧化剂的组合物给药于个体。 本专利技术的另一方面提供一种制备用于治疗动脉粥样硬化病症的组合 物的方法，该方法包括将增溶剂和非亲水抗氧化剂混合。治疗包括以本专利技术所述的具有减少个体的血管系统中抗体酶介导的 脂质氧化活性作用的组合物进行给药，由此改善或缓和动脉粥样硬化病症 的症状。在一些实施方式中，本专利技术所述的方法可以额外包括测定样品的抗体 酶介导的脂质氧化活性的步骤，所述样品得自所述治疗之前、治疗期间和 /或治疗之后的个体。表格描述表1显示番茄红素的不同制剂在其抗体酶抑制活性上的效果。表2显示Rose—Blackburn调査表。表3显示lactolycopene在抗体酶介导的脂质氧化活性水平和患有冠心病(CHD)患者的罹病度上的效果。表4显示不同的番茄红素制剂，Lyc-O-Mato ,在抗体酶介导的脂质 氧化活性水平和患有CHD患者的罹病度上的对比效果。表5显示在引入lactolycopene(INNEOV)或Lyc-0-MatoTM的面包和烤 饼食品基质的脂质氧化抗体酶活性上的对比效果。专利技术详述与增溶剂结合对治疗动脉粥样硬化病症有用的化合物可以通过使脂 质氧化抗体酶与包含测试化合物和增溶剂的接触，和测定所述组合物对于 抗体酶活性的抑制来确定。脂质氧化抗体酶(或AtheroAbzymeTM)是催化性抗体，特别是IgG分子， 其结合至脂质并催化其氧化。脂质氧化抗体酶可以在响应于衣原体感染的 个体中生成，并可以与衣原体细胞结合或反应，即抗体酶可以催化衣原体 细胞的氧化。脂质氧化抗体酶结合并氧化衣原体细胞，例如来自于属于鹦鹉热衣原 体族类的人类肺炎衣原体细胞或绵羊衣原体细胞，其包括鹦鹉热衣原体和 肺炎衣原体。结合并氧化衣原体细胞的抗体酶可以与宿主脂蛋白交叉反 应，因此是有效的致动脉粥样化剂。适当的脂质氧化抗体酶可以从动脉粥样硬化病灶或从患有动脉粥样 硬化病症的个体的血清中得到。或者，脂质氧化抗体酶可以使用普通的免 疫技术得到。在一些实施方式中，所述抗体酶可以是分离型或部分分离型。 用于分离和/或得到目前适于应用的脂质氧化抗衣原体抗体酶的适当方法 是本领域己知的，且描述在WO03/017992、 WO03/019196和WO03/019198 中。下面更详细地描述脂质氧化抗体酶活性的测量。存在包含测试化合物和增溶剂的组合物时的抗体酶活性可以与不存 在该组合物和任选地单独存在测试化合物时的相当的反应介质和条件中 的抗体酶活性相比较。存在该组合物时相对于不存在该组合物和/或单独存 在测试化合物时的活性减少，表现出测试化合物是存在增溶剂时的抗体酶 活性的抑制剂。本专利技术描述的适用的增溶剂是亲水性化合物，即可溶于水性溶液。在一些实施方式中，该增溶剂可以不溶于有机溶剂中。适当的亲水性增溶剂包括可溶性蛋白质特别是乳蛋白质，例如干酪素、(3-乳球蛋白、a-乳清蛋白和血清白蛋白。适宜地，乳清蛋白可以用作增溶剂。乳清蛋白是通常在牛乳中发现的 球状蛋白质的集合。它从乳清中分离，后者是干酪制造的副产品。它是P-乳球蛋白( 65%)、 a-乳清蛋白( 25。/。)和血清白蛋白( 8。/。)的混合物，其天 然形态是可溶解的，与pH无关。乳清蛋白可从许多供应商(例如Euros6mm， 法国)处买到。适当的测试化合物可以是任何非亲水性的(即两性分子或亲脂性的)小 化学个体或其他分子。适当的测试化合物可以选自化合物集合和设计的化 合物，例如使用组合化学。适当的测试化合物包括两亲分子或两性分子化合物，其包括一亲水部 分和一疏水或亲脂部分并在水性溶液中形成自组装的胶束结构。在该胶束 结构内，所述疏水性部分位于内部，所述亲水性或极性部分朝外，与极性 水分子相互作用。特别适当的测试化合物包括抗氧化剂。抗氧化剂例如通过净化和清除 氧化性分子种类，例如自由基，而抑制生物体内的氧化反应，从而限制这 些分子种类所引起的细胞损害。胞损害。在一些实施方式中，方法可包括测定测试化合物的抗氧化剂活性并鉴 定该化合物为抗氧化剂。抗氧化剂活性可以在任何适当的生物化学或生物 物理学测试系统中测定。适当的测试化合物可包括非亲水抗氧化剂例如番茄红素及其类似物、 盐和衍生物、除番茄红素外的类胡萝卜素、多酚、类黄酮、异黄酮、类姜 黄素、神经酰胺、原花色素、萜类、甾醇、植物固醇、甾醇脂、生育三烯 酚类、角鲨烯、和视黄醇类，或它们的具有抗氧化剂活性的盐、类似物 或衍生物。化合物盐可以是酸式加成盐，其中所述碱保持生物有效性和所述化合 物的特性，且该盐是生理学上可接受的。这种盐包括与无机酸和有机酸形 成的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、 琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、拧檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。在一些优选的实施方式中，该测试化合物是番茄红素化合物，例如番 茄红素或具有类似本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗动脉粥样硬化病症的方法，包括将增溶剂和非亲水抗氧化剂给药至需要它的个体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊万派特伊夫，
申请(专利权)人：剑桥塞拉诺斯迪克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]