HIF1α调节剂在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防癌症的方法和化合物。本文提供了治疗或预防癌症、抑制肿瘤生长、减小肿瘤体积、抑制肿瘤发展、抑制转移及促进存活的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗或预防癌症的方法及化合物。本文提供了治疗或预 防癌症、抑制肿瘤生长、减小肿瘤体积、抑制肿瘤发展、抑制转移和促 进存活的方法。
技术介绍
癌症的特点是不正常和不受控制的细胞生长。癌症可涉及身体中任 何组织，并能扩散到其起源的组织以外。不受控制的增殖及其它细胞异 常可导致癌性肿瘤形成。肿瘤可打乱其起源的组织的功能及破坏所述组 织，而当癌细胞转移，继发性肿瘤可在原生部位附近或以外发生。已有的抗癌治疗包括施用各种化疗药剂、放射治疗、外科手术及免 疫治疗，其中任何一种都可导致身体衰弱甚至生命受威胁的不良后果。 因此，所属
需要有更多治疗癌症及防止其生长和发展的方法。 本专利技术提供了治疗或预防癌症、抑制肿瘤生长、减小肿瘤体积、抑制肿 瘤发展、抑制转移及促进存活的方法，因而满足所述需要。附图说明图1阐述的数据显示本专利技术的化合物和方法降低了动物异种移植模 型中的原位植入的人类乳腺肿瘤的重量。图2阐述的数据显示本专利技术的化合物和方法降低了动物异种移植模 型中的皮下植入的卵巢肿瘤的体积。专利技术详述在描述当前的组合物和方法之前，应当理解，本专利技术不限于本申请 中所描述的特定的方法、方案、细胞系、测定和试剂，因为它们可以发 生改变。也应理解本申请所用术语意在描述本专利技术的特定实施方案，而 不是为了限制如所附权利要求书所示的本专利技术的范围。必须注意，除非上下文有清楚指示，否则本申请和权利要求书中所用的单数形式一种(a)、一种(an)、和所述包括复数形式。因此，例 如一种片段包括了众多这类片段， 一种抗体指一或多个抗体及本领 域技术人员已知的该抗体的等价物，等等。除非另有限定，本申请中所使用的所有技术和科学术语具有本专利技术 所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。尽管与本申请中描述的 方法和材料类似或等价的任何方法和材料均可在实施和测试本专利技术中使 用，但是在本申请中描述的是优选的方法、装置和材料。通过引用的方 式将本申请引用的所有出版物以其全文并入本申请，其目的是描述和公开出版物中报道的可与本专利技术相关使用的方法、试剂和手段。本文中的 任何内容均不应被视为承认本专利技术不先于根据在先专利技术的这种公开。除非特别指明，本专利技术的实施将采用化学、生物化学、分子生物 学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学领域中的常规方法。这些技 术在文献中有充分解释。参见例如Gennaro， A.R. ， ed. ( 1990 ) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed. ， Mack Publishing Co.; Hardman， J.G.， Limbird， L.E. ， and Gilman， A.G. ， eds. (2001 ) The Pharmacological Basis of Therapeutics ， 10th ed. ， McGraw-Hill Co.; Colowick， S.等人，eds. ， methods In Enzymology， Academic Press ， Inc.; Weir， D,M. ， and Blackwell ， C.C. ， eds. ( 1986) Handbook ofExperimental Immunology, Vols.I陽IV， Blackwell Scientific Publications; Maniatis ， T.等人，eds. ( 1989 ) Molecular Cloning : A Laboratory Manual， 2nd edition, Vols.I-III， Cold Spring Harbor Laboratory Press; A画bel， F.M.等人，eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream等人，eds. ( 1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton， C.R. ， and Graham, A. ， eds. ( 1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series) ， 2nd ed.， Springer Verlag。专利技术本专利技术涉及目前所述专利技术人的一项发现，所述发现指出稳定HIFa 是有效的抗癌治疗，可导致肿瘤生长受抑制、肿瘤体积减小、肿瘤发展 受抑制、转移的发生率或频率降低及存活率提高。这与现有技术相反， 现有技术教导稳定HIF导致促血管生成因子的提高，并不是有效的抗癌 治疗。(参见例如Powis and Kirkpatrick (2004) Mol Cancer Ther 3:647-654; Semenza (2002) Internal Medicine 41:79-83及Belozerov and Van Meir (2005) Anti-Cancer Drugs 16:901-909。)本专利技术涉及一组具有抗肿瘤作用的化合物的鉴定，向有需要的对象 施用所述化合物可减小肿瘤体积、抑制肿瘤的生长和发展、改变肿瘤代 谢活性、诱导肿瘤静止状态、抑制或减少转移、抑制或减少肿瘤的侵袭 性、抑制或减少肿瘤血管发生和新血管形成、促进存活和治疗或预防癌 症。本专利技术还涉及稳定低氧诱导因子的a亚基(HIFa)提供抗癌效果的 发现，并发现在对象中稳定HIFa可以减小肿瘤体积、抑制肿瘤的发展 和生长、改变肿瘤代谢活性、诱导肿瘤静止状态、抑制或减少转移、抑 制或减少肿瘤的侵袭性和治疗或预防癌症。具有抗肿瘤作用的本专利技术的化合物包括选自由2-酮戊二酸模拟物、 铁螯合剂及脯氨酸类似物组成的组的药剂。本专利技术的示例性化合物包括化合物A [(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B (S)-2-[(4-羟基-7-苯氧基-6，7-二氢-异喹啉-3-羰基)-氨蜀-丙酸；化合物C {[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；化合物D [(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E [7-(4-氟-苯氧 基)-4-羟基-异喹啉-3-羰萄-氨基-乙酸。本专利技术的进一步示例性化合物包 括化合物F [4-氧-l，4-二氢-[l，10]-菲咯啉-3-羧酸];化合物G [3-{[4-(3，3-二节基-脲基)-苯磺酰基]-2[(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙 酰胺];化合物H[[(7-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨蜀-乙酸];化合物I[[(l-氯-4-羟基-7-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物J [[(6,7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物K [[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物L [(S)-2-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰 基)-氨基]-丙酸];化合物M [(4-羟基-1,7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防对象的癌症的方法，所述方法包括稳定所述对象中的ＨＩＦα或抑制所述对象中的ＨＩＦ羟化酶活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-15 60/691,0061.一种治疗或预防对象的癌症的方法，所述方法包括稳定所述对象中的HIFα或抑制所述对象中的HIF羟化酶活性。2. 权利要求l的方法，其中所述HIF羟化酶是HIF脯氨酰羟化酶。3. 权利要求1的方法，其中所述稳定HIFa包括给所述对象施用稳 定HIFa的药剂。4. 权利要求2的方法，其中所述抑制HIF脯氨酰羟化酶活性包括给 所述对象施用抑制HIF脯氨酰羟化酶的药剂。5. 权利要求3或权利要求4的方法，其中所述药剂是在WO 03/049686、 WO 03/053997、 WO 04/108121或WO 04/108681中公开的 化合物。6. 权利要求3或权利要求4的方法，其中所述药剂选自由2-酮戊二 酸模拟物、铁螯合剂及脯氨酸类似物组成的组。7. 权利要求3或权利要求4的方法，其中所述药剂选自由化合物 A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E组成的组、或是选自由 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合 物L、化合物M及化合物N组成的组。8. 前述任一项权利要求的方法，其中所述对象是哺乳动物。9. 前述任一项权利要求的方法，其中所述对象是人。10. 前述任一项权利要求的方法，其中所述对象已患上或是有风 险患上恶性肿瘤、癌症、肿瘤或任何肿瘤性疾病或障碍。11....

【专利技术属性】
技术研发人员：TA西利，DY刘，SJ克劳斯，
申请(专利权)人：菲布罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]