用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂制造技术

本发明专利技术提供化合物、药物、美容品或饮食补充物，用于治疗哺乳动物（例如人）中的超重、肥胖和／或Ⅱ型糖尿病，其包含式Ⅰ或Ⅱ的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，例如（１Ｓ，２Ｒ）－Ｄ－赤－２－（Ｎ－肉豆蔻酰基氨基）－１－苯基－１－丙醇，或该化合物与厌食性脂质（或其它抑制食欲的酰基酰胺或油酰基－雌甾酮）的组合。本发明专利技术还提供治疗方法，包括施用所述化合物、药物、美容品或饮食补充物。本发明专利技术的化合物、药物、美容品或饮食补充物以及方法还可以用于在哺乳动物（例如人）中改善进食行为、抑制饥饿、增强饱腹感、减少能量摄入、降低脂肪组织质量／瘦肉质量比例。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂的制作方法用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂专利技术背景肥胖与众多的健康危险有关，从非致命的令人衰弱的病症如骨关 节炎到危及生命的慢性疾病如冠心病、II型糖尿病和某些类型的癌 症。肥胖的生理学后果可以涵及自尊心减弱到临床抑郁症(1 )。月巴胖的盛行在发达和不发达国家中都以流行病方式在增加(2)。因为从长 期来看饮食治疗的成功率常常较低，所以对药物治疗的需求不断增 加，已经提出大量不同的药物靶标(1-3)。正考虑减少营养吸收、抑 制食欲以及增加生热，但是所有这些都有缺点。减少营养吸收，例如 通过诱导脂肪不当吸收，可能影响肠胃功能和导致肠胃不适。抑制食 欲一般认为涉及到使用例如肽类似物以脑结构为目标，这可能会难以 达到它们在脑中的目标。而且，以脑为靶的药物会导致非靶组织的暴 露，与它们是否经口或皮下给药无关，由此导致可能的不必要副作用。 增加生热可能影响到长期来看会具有严重副作用的不同激素机制。人 类饮食中天然存在的、会通过对肠直接的药理学/生理学作用而减小食 欲的化合物是理想的调节食欲的候选者。油酰基乙醇酰胺是在植物和哺乳动物(4)中发现的天然存在的 化合物，其被称为厌食性脂质(anorexic lipid ) ( 5 )。肠中油酰基乙醇 酰胺的内生水平显示出对营养状况作出响应的昼夜波动(6)。相信它 能调节食物摄入，因为经口 (7, 8)以及腹膜内给药油酰基乙醇酰胺 抑制啮齿动物的食物摄入(6)。油酰基乙醇酰胺可以通过位于肠中的 转录因子PPARa (过氧物酶体-增殖体活化的受体-a)的活化作用而 发挥厌食作用，这接下来会通过衔接脑结构(如脑干中的核单独束 (nucleus solitary tract)和下丘脑中的室旁核)的迷走神经c-纤维的 活化而抑制摄食(6, 9)。棕榈酰乙醇酰胺和反油酰基(elaidoyl)乙 醇酰胺在腹膜内注射后也抑制食物摄入，尽管它们效力略差于油酰基乙醇酰胺(5)。油酰基-雌甾酮是另一种厌食性脂质(10， 11),可能其作用方式是通过PPARa的活化。尽管提议口服给药这些食欲抑制 物酰基酰胺来治疗肥胖(WO02/080860 ),但它们在肠和胃系统中快 速降解(7)降低了它们的生物利用率和治疗效果。因此，仍需要提 供改进的方法、化合物和药物和美容品(cosmetic)组合物，来控制 饮食摄入和肥胖。专利技术概述一些研究表明，油酰基乙醇酰胺(OEA)当口服或通过腹膜内注 射给药时是食欲的抑制剂。不过，外源的(也可能是内源的)OEA 降低食欲的效果由于其非常短的肠内半衰期，因而是有限的。响应于 进食和昼间循环的控制OEA代谢的分子机理还没有被阐释(6 )。 OEA 的代谢包括其酶水解成油酸和乙醇胺的降解。OEA是用于两种N-酰 基乙醇胺水解酶、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) (12)和N-棕榈酰乙 醇胺-水解酸酰胺酶(NPAA) ( 13)的底物。尤其是认为NPAA可能 是用于控制OEA代谢的酶，因为其在小肠中含量丰富(14)。与当前关于OEA代谢的理论和数据(6)相反，本专利技术基于以下 理论，诸如神经酰胺酶(ceramidase )这样的酶调解肠中的OEA降解 和代谢，并且OEA通过这样的肠水解酶的分解作用提供了间接控制 OEA的食欲调节效果的机理。尽管已知酸神经酰胺酶被OEA所抑制 (15),但以前从未提出该酶在OEA分解作用或食欲调节中起作用。 虽然已知诸如神经酰胺酶的酶降解神经酰胺(15-16)，但本专利技术现提 出其在油酰基乙醇酰胺以及可能在油酰基-雌甾酮的降解中起作用。 一种控制OEA水平，因而调节食欲的新方法，例如，是通过提供包 含神经酰胺酶活性抑制剂的化合物和药物组合物来降低OEA水解速 率。抑制神经酰胺酶活性可以改善外源给药的厌食性脂质的生物利用 率以及强化外源给药和内源产生的厌食性脂质例如油酰基乙醇酰胺、 棕榈酰乙醇酰胺、反油酰基乙醇酰胺还有油酰基-雌甾酮的效果。尤 其是本专利技术提供包含式I或II化合物的化合物和药物组合物，这些化合物具有食欲抑制特性，例如作为神经酰胺酶抑制剂；这些化合物单 独使用或者与其它食欲抑制化合物-例如外源的厌食性脂质-组合使 用，其可以用于降低食欲，因此提供了对肥胖和与肥胖有关的疾病的治疗。在一种实施方式中，本专利技术涉及式I或II的化合物，例如神经酰 胺酶抑制剂，在制造药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防 或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感(satiety)诱导剂，并且具有式I:其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C ( O ) N ( R4 ) -;-(R4 ) NC ( O )画；-OC ( O ) -；画(O ) CO-； 0; NR4;和S;和R R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、 OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取 代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二 个氢原子也可以被曱基、双键或三键所取代。在另一种实施方式中，本专利技术涉及式I或II的化合物，例如神经 酰胺酶抑制剂，在制造药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预 防或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调，其中所述化合 物是食欲抑制或过饱诱导剂，并具有式II的结构其中m是6到18的整数；R!、 R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、 OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C广C6烷基、取代或未取代的低级(d-Cj酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二个氢原子也可以被曱基、双键或三键所取代。 在可选的实施方式中，本专利技术涉及包含式I或II的化合物，例如 神经酰胺酶抑制剂，的组合物的用途，用于作为食欲抑制物向哺乳动 物非治疗性给药，其剂量足以起到食欲抑制的作用，并重复所述剂量，直到出现美容上(cosmetically)有益的体重减轻，其中所述化合物具有 式I:Z(CH2)mCH3其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C -;-(R4 ) NC ( O )画；-OC ( O ) -; - ( O ) CO-; 0; NR4;和S;和R!、 R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、 OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的CrC6烷基、取代或未取 代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二 个氢原子也可以被甲基、双键或三键所取代。在可选的实施方式中，本专利技术涉及一种治疗超重、肥胖和/或II 型糖尿病的方法，该方法包括给予需要治疗的人或家畜有效量的式I 的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，其中所述化合物是具有以下结构 的食欲抑制剂或饱腹感诱导剂Z(CH2)mCH3其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C ( O ) N ( R4 )-;-(R4)NC(0)-; -OC (O) -; -(O)CO-; 0; NR4;和S;和 R!、 R2、 113和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、 OH、 曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的 低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物在制造用于预防或治疗哺乳动物食欲调节减弱相关疾病或失调的药物组合物中的用途，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感诱导剂，并且具有式Ⅰ的结构：＊＊＊其中ｍ是０到２２的整数；Ｚ是选自以下的成员：－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［４］）－；－（Ｒ↓［４］）ＮＣ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－（Ｏ）ＣＯ－；Ｏ；ＮＲ↓［４］；和Ｓ；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自取代或未取代的烷基、氢、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、甲氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代或未取代的低级（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物０到１２个氢原子被甲基、双键或三键所取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-7-14 60/699,983;DK 2005-7-14 PA2005010291.一种化合物在制造用于预防或治疗哺乳动物食欲调节减弱相关疾病或失调的药物组合物中的用途，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感诱导剂，并且具有式I的结构其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(O)N(R4)-；-(R4)NC(O)-；-OC(O)-；-(O)CO-；O；NR4；和S；R1、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、NO2、OH、甲氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的低级(C1-C6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氢原子被甲基、双键或三键所取代。2. —种化合物在制造用于预防或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关疾病或失调的药物组合物中的用途，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感诱导剂，并具有式II的结构其中m是6到18的整数；R,、 R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、<formula>formula see original document page 2</formula>OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C广C6烷基、取代或未取 代的低级(d-Cj酰基、醚、单烷基和芳基，和所述化合物0到12个氢原子被曱基、双键或三键所取代。3. 根据权利要求1或2的化合物的用途，其中所述化合物是神经酰胺酶抑制剂。4. 根据权利要求1到3任一项的用途，其中所述哺乳动物中食 欲调节减弱相关的疾病或失调是超重或肥胖。5. 根据权利要求1到4任一项的用途，其中所述哺乳动物中食 欲调节减弱相关的疾病或失调是II型糖尿病。6. —种组合物的用途，所述组合物包含用于非治疗性施用于哺 乳动物作为食欲抑制物的化合物，所述化合物的剂量足以起到食欲抑 制的作用，并重复所述剂量直到出现美容上有益的体重减轻，其中所 述化合物具有式I:其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(0)N(R4)-; -(R4)NC(0)-; -OC(O)-; -(O)CO-; 0; NR4;和S;R R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、 OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取 代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氢原子被曱基、双键或三键所取代。7. —种组合物的用途，所述组合物包含用于非治疗性施用于哺 乳动物作为食欲抑制物的化合物，所述化合物的剂量足以起到减少所 述哺乳动物中脂肪组织质量/瘦肉质量比例的作用，其中所述化合物具 有式I:<formula>formula see original document page 4</formula>其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成分-C(0)N(R4)-; -(R4)NC(0)-; -OC ( O )匿；-(O ) CO-; 0; NR4;和S;R R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、 OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的CrC6烷基、取代或未取 代的低级(d-C6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氢原子被曱基、双键或三键所取代。8. 根据权利要求6或7的化合物的用途，其中所述化合物是神 经酰胺酶抑制剂。9. 根据权利要求6到8任一项的用途，其中所述组合物被配制 为饮食补充物。10. 根据权利要求l-9任一项的用途，其中所述哺乳动物是人。11. 根据权利要求l-9任一项的用途，其中所述哺乳动物是家畜。12. —种治疗超重、肥胖和/或II型糖尿病的方法，该方法包括 给予需要治疗的人或家畜有效量的一种化合物，其中所述化合物是具 有式I结构的食欲抑制剂或饱腹感诱导剂<formula>formula see original document page 4</formula>其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员画C(O)N(R4)-;画(R4)NC(O)-;-OC (0)國；-(0) CO-; 0; NR4;和S;R!、 R2、 R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、n02、 OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C!-C6烷基，取代或未取 代的低级(d-C6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氬原子被甲基、双键或三键所取代。13. 根据权利要求12的方法，其中所述化合物是神经酰胺酶抑制剂。14. 根据权利要求2-5任一项的用途，其中在R!、 R2、 R3和R4 任何一个中的酰基是C2-C4酸的酰基衍生物。15. 根据权利要求2-5任一项的用途，其中脂肪酸部分选自月桂 酸、肉豆蔻酸和棕榈酸。16. 根据权利要求15的用途，其中式II的脂肪酸部分选自N-月桂酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，N-月桂酰-2-氨基-l-( 4'-硝基苯基)-1，3-丙二醇，N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇，N-棕榈酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，和N-棕榈酰-2-氨基-1- (4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇。17. 根据权利要求2-5、 13-16任一项的用途，其中式II的m是 10到14之间的整数；并且成员R R2、 R3和R4独立地选自取代或 未取代的烷基、氢、n02、 OH、曱氧基、氯、渙和氟。18. 根据权利要求1-11任一项的用途或根据权利要求12或13 的方法，其中所述化合物是选自(1S， 2R) -D-赤-N-肉豆蔻酰-...

【专利技术属性】
技术研发人员：HS汉森，G彼得森，A阿特曼，PJ拉森，
申请(专利权)人：哥本哈根大学，雷奥科学有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]