包含高效长效β*-激动剂和其它活性成分的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及支气管扩张药与一种或多种其它活性成分组合用于治疗呼吸疾病，特别是哮喘和慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）的应用，并涉及包含该活性成分的药物组合物。具体而言，本发明专利技术涉及长效β↓［２］－激动剂８－羟基－５－［（１Ｒ）－１－羟基－２－［［（１Ｒ）－２－（４－甲氧基苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基－２（１Ｈ）－喹啉酮和／或其生理学可接受盐和／或溶剂化物作为与其它活性成分组合的支气管扩张药的应用。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
包含高效长效β₂-激动剂和其它活性成分的药物组合物的制作方法包含高效长效(32-激动剂和其它活性成分的药物组合物本专利技术是2004年2月27日提交的申请号为200480005 371. 3, 专利技术题目为包含高效长效P广激动剂和其它活性成分的药物组合 物的分案申请。专利技术背景哮喘是一种变得更为普遍的疾病，并且是一种最常见的儿童疾 病。它可以通过复发性喘气和间歇性气流限制来鉴定。尽管对它的 认识有了许多进展，但其病理仍是一种未被充分认识并经常被不良 治疗的疾病。以前，气道平滑肌的收缩被认为是哞喘的最重要的特征。目前由 于认识到哞喘是一种慢性炎症因而在哞喘的处理方法上已有很显著 的变化。气道炎症失控可能导致粘膜损害和结构变化，造成气道不 可逆地缩小和肺组织的纤维化。因此治疗的目的应在于控制症状以 能够进行正常的生活，同时提供治疗基本炎症的基础。可以通过以下方法控制症状第一代p广肾上腺素受体激动剂如 沙丁胺醇、非诺特罗和特布他林，或者第二代P广肾上腺素受体激动 剂诸如福莫特罗和沙美特罗(长效P「激动剂)，从而克服具体对于夜 间哞喘患者来说作用持续时间短的缺点。实际上，预防性治疗通过 由皮质类固醇如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他松和 布地奈德提供。另 一种全世界发病率稳定增加的呼吸疾病是慢性阻塞性肺病 (C0PD)。大部分COPD患者通过吸烟得肺病。根据吸烟的趋势，预计 到2020年它升至全世界残疾的第五大流行的病因(Leckie M等人， Exp Opin Invest Drugs 2000,9， 3-23)。慢性阻塞性肺病(COPD)定义为一种特征是由于慢性支气管炎或肺气肿而导致存在气流阻塞的病症。慢性支气管炎的特征是过度分 泌支气管粘液，而肺气肿指终末细支气管末梢的气腔异常、永久性增大，且它们的壁石皮坏并无明显纤维化(American Thoracic Society)。各种症状作为特殊的疾病治疗。慢性阻塞性支气管炎是由细支气管炎症导致的外周气道阻塞造 成的。期望用于治疗肺病如哮喘和C0PD的药物目前通过肺递送来施 用，它依赖通过口和喉咙吸入气溶胶以使药物能够到达肺。它们可 以作为水性或水醇性制剂通过喷雾器施用，作为干粉通过干粉吸入器或在卣化烃抛射剂中施用。基于抛射剂的系统需要适宜的增压计 量吸入器(pMDIs)，它在每次启用时释放计量的药物。采用不同的药物和装置进行复杂治疗可能使患者依从性差，从而 导致治疗不力，并进而导致对他们的生活质量施加副面影响。这在 长期治疗慢性译喘的情况下是非常明显的，特别是在进行预防性治 疗，例如吸入类固醇的时候，这种治疗不直接緩解症状。目前的治 疗策略的目标是通过固定组合长效P2-激动剂和皮质类固醇来同时 控制症状和减少炎症。包含沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合物，为干粉和HFA制剂的形 式，目前都以商品名Seretide⑧上市。组合制剂的各自剂量是每天 施用两次。每次吸入粉末制剂可以递送额定剂量为50微克外消旋沙 美特罗昔萘酸酯和1/3剂量的丙酸氟替卡松100、 250和500微克。 使用HFA制剂，吸入器的每次喷出可以递送额定剂量为25微克的沙 美特罗和50、 125或250微克的氟替卡松。干粉形式的含福莫特罗和布地奈德的组合物目前以商品名 Symbicort⑧上市，且每个单一剂量每天施用两次。每次吸入可以递 送额定剂量为6微克的外消旋-富马酸福莫特罗和100或200微克的 布地奈德。许多现有技术中的文章涉及联合使用p广激动剂和其它类药物， 特别是皮质类固醇和抗胆碱能药。而且，已在专利文献中提出多种组合物。然而，现有技术中从未表明通过在联合治疗中使用长效激动剂(LABA)可以同时实现支气管 扩张和抗炎效力的增加，从而能够减少剂量而不影响治疗效果。在这方面，例如可以非常有利地提供一种激动剂和类固醇的组合 物，该组合物i)保持快速起作用，具有较长的作用持续时间，从 而可以每天施用一次制剂，因而延迟出现对激动剂的耐受性，并大 大改善患者的依从性，特别是慢性和夜间哞喘患者的依从性；允许 减少皮质类固醇的剂量。2 (1H)-会诺酮衍生物在过去例如在EP 147719和W0 00/75114 中公开，并表征为用于治疗或预防各种慢性阻塞性肺病的有效和长 效的支气管扩张药。用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的包含特定的2 (1H)-喹啉酮衍 生物LABA和皮质类固醇的药物目前已在WO 02/45703中公开。在说 明书中 一般性地指出可以使用该组合物，以与单独使用皮质类固醇 进行治疗所需的剂量相比减少获得确定的治疗效果所需的皮质类固 醇的剂量，但未报道支持的证据。8-羟基-5-[(lR)-l-羟基-2-[[(lR)-2-(4-甲氧基苯基)-l-曱基 乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，已知实验代码为TA 2005， 是一种高效和长效P2激动剂，其特征还在于快速发生作用，它在EP 147719中首次公开。在该说明书中指出，该化合物可以口服或肠胃 外给药。关于日剂量，仅报道非常宽的一般范围，即0. 01-30ng， 特别是0. 01-3jig/kg体重(对应于大约0. 7-2100jig，特别是 0.7-210ng)。 JP09-309830指定其用作一种吸入抗炎药，但即使在 这种情况下，仅报道了 一个宽的一般剂量范围，即l-20ng，例如 3-10jug。在Eur Resp J 8(Suppl 19)， 1995， 258s中显示了两项临床研 究的结果。在后者(P1 300)当中，轻度哞喘者每周时间间隔从计量的 喷雾器系统中吸入6和9pg TA 2005和安慰剂的单一剂量。在这种 剂量水平下，TA2005产生快速和持久的支气管扩张。前者(P1301)涉及一种随机、双盲、安慰剂对照、增加剂量、安全性研究。健康男性志愿者从计量的喷雾器系统中吸入0. 8、 1.6、 3.2、 6.4、 9.6、 12. 8jig的单一剂量。TA 2005导致依赖于剂量地增大心率、震颤和 肺功能和降低血浆钾。根据作者，TA 2005的最大的无副作用剂量为 9.6^g。因此建议0. 8-9. 6pg的非常大的治疗窗，但未确定有效和安 全的剂量。在EP 1157689中，申请人描述在HFA抛射剂和助溶剂的溶液中的包含属于苯基烷基氨基衍生物类的P「激动剂的气溶胶药物组合 物，其表观pH调节至2. 5-5. 0以保证药物有充分的保存期限。在该 说明书中，已指出TA 2005制剂将有利地适于递送2-10^ig/剂量， 优选3-5pg/剂量。3. 5)ig/剂量的包含12% w/w乙醇和1.0% IPM的 HFA 134a制剂已在实施例7中作了报道。许多其它专利和专利申请，即US6221398、US5874063、US 6030604、 WO 98/41193、 WO 98/31 352、謂1/78693、 WO01/89480和WO 03/080939 在处在含有其它类药物如皮质类固醇、抗胆碱能药或磷酸二酯酶-4-抑制剂的组合物中的可能的P广激动剂清单中提及TA 2005。在现有技术的文献中，均未公开TA2005产品与其它活性成分的 特定组合提供如本专利技术组本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于吸入的药物组合物，包含有效量的化合物（Ａ）和／或其生理学可接受盐和／或溶剂化物和选自异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或格隆溴铵的抗胆碱能／抗毒蕈碱药，其中有效量的化合物（Ａ）为８－羟基－５－［（１Ｒ）－１－羟基－２－［［（１Ｒ）－２－（４－甲氧基苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基－２（１Ｈ）－喹啉酮，其范围为０．５－２μｇ／单位剂量。

【技术特征摘要】
EP 2003-2-27 03004184.21. 用于吸入的药物组合物，包含有效量的化合物(A)和/或其生理学可接受盐和/或溶剂化物和选自异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或格隆溴铵的抗胆碱能/抗毒蕈碱药，其中有效量的化合物(A)为8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮，其范围为0.5-2μg/单位剂量。2. 根据权利要求l的组合物，其中该抗毒蕈碱药为瘗托溴铵。3. 根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：R拉泽蒂，F帕斯托雷，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]