牛乳铁蛋白在制备抑制细菌生长的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及牛乳铁蛋白在制备药物中的新用途，所述药物抑制个体中表达Ⅲ型分泌系统的细菌病原体及肠凝集性大肠杆菌的生长和／或预防或治疗其引起的感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】牛乳铁蛋白在制备抑制细菌生长的药物中的用途的制作方法牛乳铁蛋白在制备抑制细菌生长的药物中的用途专利技术背景本申请要求2005年5月5日提交的美国临时申请60/677,969的 优先权，其在此以全文引入作为参考。专利
本专利技术 一 般涉及牛乳铁蛋白在制备抑制细菌生长的药物中的用途。相关技术的描述出生之后数小时内，婴儿的胃肠(GI)道被细菌所寄居。细菌是通 过食物或者水摄入或者可以直接由于个人手摸婴儿获得。常常存在于 人胃肠道内的一个细菌家族是肠杆菌科(￡&raZ)er/acee),其是由 容许的厌氧的革兰氏阴性杆菌构成。这个家族中的很多属可以认为是 人类肠病原体包4舌大肠斥亍菌(i^c/^n'c/n'a )、 沙门氏菌(5a/wog〃a )、 志贺菌(S/2/ge〃a)和耶尔森菌(yeraz'm'a)。大肠杆菌(Eco/i)是存在于温血动物的肠下部的一个主要细菌种。 作为人肠道的正常菌群的部分，大肠杆菌在食物消化中具有重要作 用，从大肠中未消化的物质中产生维生素K。 一旦确定，大肠杆菌菌 株可存留在胃肠道中数月乃至数年。只要这些细菌不带来编码致病因 子的遗传要素，其仍是良性共生的。然而，存在多种类型的大肠杆菌，其可以引起不同严重性的感染 和疾病。例如，称为致肾盂肾炎大肠杆菌(uropathogenic5. co/,)(UPEC) 的一类大肠杆菌可以引起尿路感染，是最常见的肠外大肠杆菌感染。 大肠杆菌造成约80%的所有简单的尿路感染，其说明在美国每年超过 7,000,000的大夫诊所出诊。相似地，与脑膜炎有关的大肠杆菌(MNEC) 是造成应对脑膜炎负责的最常见的病原体，特别是在新生儿时期。新 生儿脑膜炎可以侵袭每2-4千万之一的婴儿。大肠杆菌菌抹还可以引起其他疾病。例如，如果大肠杆菌是通过 肠上的穿孔或撕裂易位进腹膜腔，其可能引起腹膜炎，潜在性的致命感染。大肠杆菌还可以引起败血病，其是由于细菌进入血流引起的感 染。细菌一般是由一些远端感染位点如肾、皮肤或肺引入血流。美国每年大约有500,000个败血症病例，尽管大量研究致力于治疗这种病 症，死亡率依然是20%-50%。大约45%的败血症病例是归因于革兰 氏阴性细菌如大肠杆菌。大肠杆菌的某些有毒菌抹还可以引起多种腹泻疾病。腹泻疾病的 严重性变化相当大且可以是致命的。甚至当没有致命时，腹泻疾病是 对于发展中国家婴儿和儿童最重要的公共健康问题之一，尽管在对潜 在的病因和疾病机理的理解上有了最新的进步。对于儿童和嬰儿而言，腹泻是特别危险的疾病。在5岁以下的儿 童中，其是最主要的死亡原因，世界每年占3-4百万的死亡。急性腹 泻或持久腹泻的多次发作还可以严重地影响生长、营养状态和认知。 Steiner ， T.S., 等人.5Weraggrega/7've i^/zc/zer/c/n'a Co// 尸radwceWe/ewe/ram/feW朋/￡/ //7^// /0〃s, J. Infect. Dis. 177: 88-96页(1998年)。基于其流行病学和临床特征、特定的毒力决定子、及伴随的确定 的血清型，产生腹泻的大肠杆菌菌抹已经分成至少六种主要的分类 产肠毒素性大肠杆菌(enterotoxigenic co/O (ETEC)、肠侵染性大肠 杆菌(enteroinvasive ￡.co/0 (EIEC)、弥散粘附性大肠杆菌(diffusely adherent co/O (DAEC)、肠致病性大肠杆菌(enteropathogenic co/O (EPEC)、肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic co//) (EHEC)和肠 凝集性大肠杆菌(enteroaggregative五.co//) (EAEC)。 Nataro， J.，等 人.，Dz'flTr/zagem'c E^c/zen'c/n'a co//， Clin. Microbio. Rev .11: 142-201 页(1998年1月)；Trung Vu Nguyen等人,Z)WWo C7zaracfe'za'o/7Vietnam, J. Clin. Microbio. 43: 755-760， 755页(2005年2月)。ETEC是产生肠毒素的特定大肠杆菌菌抹。 一些肠毒素是细胞毒 性的，损坏胃肠道的粘膜细胞，然而其他只是细胞毒性的，包括分泌 水和电解质类。ETEC认为是旅行者腹渴的主要病因。与此相反，EIEC 是产生发病因子并引起结肠组织distruction和炎症的菌抹。EIEC接近 地类似志贺菌并在人群中？ 1起侵袭的痢疾型的腹泻。根据其扩散地粘附细胞表面的能力，识别DAEC菌抹。EPEC是最早公认的产生腹泻 的大肠杆菌的类型，常造成大量的水样腹泻疾病。EPEC是发展中国 家中婴儿腹泻的最重要的病因。与ETEC或EIEC不同，EPEC产生不 认识的毒素或发病因子。另一类大肠杆菌菌抹是EHEC,也称为产生 志贺毒素的大肠杆菌(Shiga toxin-producing co/z) (STEC)。 EHEC 排泄有力的verotoxins或志贺毒素，常常引起出血性大肠炎或出血性 腹泻。最近，EAEC，已知其以聚集形式依附组织培养物的能力，已 经是与持久腹泻相关，特別是在发展中国家。志贺菌属，也是肠杆菌科家族的一员，密切相关于埃希杆菌属， 但是不产气和不能够使乳糖发酵。因此，其通常是可辨别于大肠杆菌。 在该属中有四种分类志贺痢疾菌(S.办w&nae)、弗氏志贺菌(S. y/e;cm^0、波伊德志贺菌(6oj^/)和宋内志贺菌(TOe/)。很多 菌抹，包括M90T、 E22383和E23507存在于弗氏志贺菌种类内。弗氏志贺菌的感染，通常称为志贺菌病或杆状痢疾，是发展中国 家婴儿死亡率的主要原因。每年大约有165百万的志贺菌病的发病， 导致约1.5百万死亡。志贺菌病特征在于腹泻、发热、呕吐和胃绞痛。 在罕见的病例中，患病的幼儿可能经历癫痫发作。志贺菌病是特别常 见的，而且在卫生状况差的地方可以引起复发的问题。疾病的传播主要是由于食用了受感染个体的粪便污染的水而发生。传染是非常有效 力的，因为摄食少于10个细菌细胞就能够引起感染。儿童，特别是2-4岁的初学走路的孩子是最可能感染志贺菌病。EPEC、EHEC和志贺菌各自使用相似的机制侵入和传染eurkaryotic 细胞，并引起腹泻。这种机制称为III型分泌系统(TTSS)。使用这种 机制的病原体包括特征性组织病理学损害、末端吸附/消除(termed attaching/effacing)(A/E)损害、由直接使细菌附着于上皮表面而确定和 宿主细胞微绒毛的随后的消失。Sekiya, K.，等人，Sw/ en^o/ecw/wPNAS, 98: 11, 638-11, 643页(2001年)。TTSS能够使病原体直接 注射毒力蛋白进入其感染的真核宿主细胞的细胞质。Yip, Calvin,等尸ra/^ z力C謂尸/ejc w〃/z s C/za/ erawe， Nat Structural & Mol. Biol. 12:75-81页(2005年)。TTSS装置是由两个分开的部分组成(1)伸长的中空细胞外的本文档来自技高网...

【技术保护点】
牛乳铁蛋白在制备药物中的用途，所述药物用于抑制个体中表达Ⅲ型分泌系统的细菌病原体的生长。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-5-5 60/677,969;US 2005-10-14 11/250,6771.牛乳铁蛋白在制备药物中的用途，所述药物用于抑制个体中表达III型分泌系统的细菌病原体的生长。2. 根据权利要求i的用途，其中表达ni型分泌系统的细菌病原 体是选自沙门氏菌、志贺菌、耶尔森菌、假单胞菌和大肠杆菌。3. 根据权利要求l的用途，其中表达III型分泌系统的细菌病原 体是选自肠致病性大肠杆菌和肠出血性大肠杆菌。4. 根据权利要求3的用途，其中肠致病性大肠杆菌是大肠杆菌 E23德9。5. 根据权利要求3的用途，其中肠出血性大肠杆菌是选自STEC TWO 8023、 STEC HW1和STEC 306-7。6. 根据权利要求i的用途，其中表达ni型分泌系统的细菌病原 体是弗氏志贺菌。7. 根据权利要求6的用途，其中弗氏志贺菌是弗氏志贺菌 M90T。8. 根据权利要求1的用途，其中药物中bLF的量是约0.001 mg-约100 g。9. 根据权利要求1的用途，其中药物中bLF的量是约0.1 mg-约 10 g。10. 根据权利要求1的用途，其中药物中bLF的量是约10 mg-约 1500 mg。11. 根据权利要求l的用途，其中药物是以每日 一次剂量提供。12. 根据权利要求l的用途，其中牛乳铁蛋白已经从全脂奶分离。13. 根据权利要求1的用途，其中牛乳铁蛋白具有低的体细胞计数。14. 根据权利要求1的用途，其中细菌病原体的毒素产生没有增加。15. 根据权利要求l的用途，其中药物是喷雾在食品的表面。16. 根据权利要求l的用途，其中药物是与食品的成分混合。17. 根据权利要求l的用途，其中个体需要表达III型分泌系统的 细菌病原体的生长抑制。18. 根据权利要求l的用途，其中个体是儿童或婴儿。19. 根据权利要求l的用途，其中个体是没有喂养人母乳的婴儿。20. 牛乳铁蛋白在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗 个体中由表达III型分泌系统的细菌病原体引起的感染。21. 根据权利要求20的用途，其中感染是选自尿路感染、新生儿 脑膜炎、腹膜炎、志贺菌病及胃肠感染。22. 根据权利要求20的用途，其中表达III型分泌系统的细菌病 原体是选自沙门氏菌、志贺菌、耶尔森菌和大肠杆菌。23. 根据权利要求20的用途，其中表达III型分泌系统的细菌病原体是选自肠致病性大肠杆菌和肠出血性大肠杆菌。24. 根据权利要求20的用途，其中个体是需要预防或治疗由表达 III型分泌系统的细菌病原体引起的感染。25. 根据权利要求20的用途，其中个体是儿童或婴儿。26. 根据权利要求20的用途，其中个体是没有喂养人母乳的婴儿。27. 牛乳铁蛋白在制备药物中的用途，所述药物用于抑制表达III 型分泌系统的细菌病原体粘着于个体的肠道壁。28. 根据权利要求27的用途，其中表达III型分泌系统的细菌病 原体是选自沙门氏菌、志贺菌、耶尔森菌和大肠杆菌。29. 根据权利要求27的用途，其中表达III型分泌系统的细菌病原体是选自肠致病性大肠杆菌和肠出血性大肠杆菌。30. 牛乳铁蛋白在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ麦马洪，T克利里，T奥乔亚，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，得克萨斯系统大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]