含有EPO衍生物的血液相关疾病的治疗剂制造技术

本发明专利技术公开了一种以红细胞生成素（ＥＰＯ）衍生物作为有效成分的血流增加剂、血管促进剂以及缺血性疾患治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于以EPO衍生物为有效成分的血流增加剂、血管促进剂或者缺 血性疾患治疗剂的药物专利技术。
技术介绍
红细胞生成素(以下有时记载为EPO)是促进红血球前驱细胞分化、增殖 的酸性糖蛋白质激素，主要由肾脏产生。血液中含有非常丰富的红血球，它们 在一定的期间内发挥作用后，在脾脏等处被破坏(人体红血球的平均寿命约为 120天)，在正常状态下，通过骨髓不间断地供应，使末稍的全血红细胞数量经 常保持稳定。EPO在这种维持生体内红细胞数量的稳定性方面起着核心性的作 用。临床上利用EPO治疗贫血以及进行术前术后的管理。有报导EPO具有促进血管新生的作用，作为缺血性疾患的治疗剂有效 (Anatole B et alThe New England Journal of Medicine，339(9)，584誦590,(1998)、 Christopher H et al.，Blood， 102(4)， 1340-1346,(2003)、 Ferdinand H B et al., Blood, 103(3)， 921-926,(2004)、 Kyle J S et al.，Cardiovascular Research, (59)，538-548, (2003)、 Ferdinand H B et al.，Kidney Intemationa1,64， 1648-1652,(2003))。但是，在以促进血管新生作用为目的的EPO给药时，有可能引起非本来治 疗目的的红血球数量增加。为此，临床上需要能尽量抑制红血球增加作用的， 并且能作为缺血性的血液相关疾患治疗剂使用的新型治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供治疗缺血性疾患等的治疗药物。 诸位专利技术者发现EPO衍生物、特别是去唾液酸EPO具有增加血流、促进血 管以及治疗疾患的作用，完成了此项专利技术。即，本专利技术提供以下内容 (1 )以EPO衍生物作为有效成分的缺血性疾患治疗剂。(2) EPO衍生物是去唾液酸EPO (1)的治疗剂。(3) 与含有干细胞物质同时给药的(1)或者(2)的治疗剂。(4) 含有干细胞物质为骨髓细胞的(3)的治疗剂。 (5 )以EPO衍生物为有效成分的血管促进剂。(6) EPO衍生物是去唾液酸EPO的(4)的促进剂。(7) 以含有干细胞物质同时给药的(5)或者(6)的促进剂。(8) 含有干细胞物质为骨髓细胞的(7)促进剂。(9) 以EPO衍生物为有效成分的血流增加剂。(10 )促EPO为去唾液酸EPO的(9 )的促进剂。(11) 与含有千细胞物质同时给药的(9)或者(10)的增加剂。(12) 含干细胞物质为骨髓细胞的(11)的增加剂。附图说明图l是使用ICR小鼠下肢缺血标本的治疗实验结果表示图。图2是使用I CR小鼠下肢缺血标本的治疗实验结果表示图。图3是使用无处置I C R小鼠，进行的E P O以及去唾液酸E P O的红细胞增多症诱发效果表示图。具体实施方式 EPO本专利技术所使用的EPO，虽然可以使用任何EPO，但理想的是使用高纯度 EPO。更具体的说，是具有与哺乳动物的EPO、特别是与人类的EPO实质性相 同的生物学活性物质的高纯度EPO。本专利技术所使用的EPO，可以使用各种方法制造。例如，可以使用从人类抽 取物精制而成的天然的人体EPO (特公平1-38800号公报，等)，或者使用通过遗传工程的方法，由大肠杆菌、酵母菌、中国田鼠卵巢细胞(CHO细胞)、C127 细胞、COS细胞、骨髓瘤细胞、BHK细胞、昆虫细胞等生成的，用各种方法提 取、分离、精制出的人体EPO等。本专利技术所使用的EPO,理想的是使用通过遗 传工程的方法，用哺乳动物细胞(特别是CHO细胞)制造的EPO (例如特公 平1-44317号公报，Kenneth Jacobs et al. ， Nature, 313 806-810(1985)等)。通过遗传基因置换法所得到的EPO，可以是与天然形成EPO的氨基酸排列 相同的EPO，也可以是该氨基酸排列中的存在l个或多个氨基酸缺失、置换、 附加等的，具有与天然形成的EPO相同的生物学活性的EPO。氨基酸的缺失、 置换、附加等，可以通过对该同业者公布的方法进行。例如，如果是该同业者， 使用部位特异的变异诱发法等(Gotoh， T. et al.(1995) Gene 152， 271-275; Zoller， M丄and Smith, M(1983) Methods Enzymol. 100， 468-500; Kramer,W. et al. (1984) Nucleic Acids Res. 12,9441-9456 ; Kramer，W.and Fritz,H丄(1987) Methods Enzymol. 154,350-367; Kunkel,T.A.(1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA.82,488-492; Kunkel (1988) Methods Enzymol.85,2763-2766 ),通过向EPO的氨基酸导入适宜 的变异，就可以调制与EPO同等功能的多肽。而且，氨基酸的变异在自然界也 会发生。 一般情况下，被置换氨基酸的残基，理想的是被保存氨基酸支链性质 的别的氨基酸置换。例如作为氨基酸支链的性质，可以列举出有疏水性氨基 酸(A、 I 、 L、 M、 F、 P、 W、 Y、 V )、亲水性氨基酸(R、 D、 N、 C、 E、 Q、 G、 H、 K、 S、 T )、有脂肪族支链的氨基酸(G、 A、 V、 L、 I、 P )、有含氢氧基支链的氨基酸(S 、 T、 Y )、有含硫原子支链的氨基酸(C、 M)、有含羧酸以及含酰胺酸支链的氨基酸(D、 N、 E、 Q )、有含碱基支链 的氨基酸(R、 K、 H)、有含芳香族支链的氨基酸(H、 F、 Y、 W)(括弧 内字母均为氨基酸的直列标记)。已经知道，相对某氨基酸排列的l个或者多个 氨基酸残基的缺失、附加以及/或者有通过其他氨基酸的置换修饰的具有氨基 酸排列的多肽，可以维持其生物学的活性(Mark, D.R et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1984) 81， 5662-5666; Zoller， M丄& Sm池，M. Nucleic Acids Research (1982) 10, 6487-6500; Wang,A.et al.， Science 224， 1431-1433; Dalbadie-McFariand, G. et al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA( 1982)79, 6409-6413 )。还可以使用EPO与其他蛋白质结合的结合蛋白质。在制作结合多肽时，例 如，使EPO编码的DNA与其他蛋白质编码的DNA结构一致地相结合，导入发 现媒介物，由宿主发现即可。本专利技术中，与EPO结合的其他蛋白质无特别地限定。还可以使用经过化学修饰的EPO。作为化学修饰EPO的事例，可以列举结 合了聚乙二醇.维生素B12等无机化合物或者有机化合物的EPO等。EPO的衍生物本专利技术中所指的EPO衍生物，是指修饰了 EPO分子中的氨基酸，或者是修 饰了 EPO分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
以红细胞生成素（ＥＰＯ）衍生物为有效成分的缺血性疾病治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-6-1 161005/20051. 以红细胞生成素(EPO)衍生物为有效成分的缺血性疾病治疗剂。2. EPO衍生物是去唾液酸EPO的在权利要求1记载的治疗剂。3. 与干细胞含有物质一同投药的在权利要求1或权利要求2记载的治疗剂。4. 干细胞含有物质是骨髓细胞的在权利要求3记载的治疗剂。5. 以EPO衍生物作为有效成分的血管促进剂。6. EPO衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：鸟羽健，加藤公则，樋口正人，
申请(专利权)人：新潟TLO株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]