本发明专利技术提供了包含依法韦仑、恩曲他滨和替诺福韦ＤＦ的作为多成分单位口服剂型的新药物产品，成分１包含替诺福韦ＤＦ（和任选恩曲他滨）且成分２包含依法韦仑，其中成分１和２在稳定的结构中。在优选的实施方案中，通过干法制粒制备成分１。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨的稳定固定剂量的单位制剂的制作方法包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨 的稳定固定剂量的单位制剂
技术介绍
本申请涉及使用已知抗病毒化合物依法韦仑(商品名Sustiva，也 称作EFV)、恩曲他滨(商品名Emtriva，也称作FTC)和替诺福韦 DF(disoproxil fumarate，也称作TDF)(商品名Viread,与恩曲他滨 联用以商品名Truvada销售)治疗病毒感染，特别是HIV感染的产品。Truvada产品通过恩曲他滨和替诺福韦DF的湿法制粒生产(WO 04/64845)，在这种情况中产生化学上稳定的剂型。该产品不含依法韦 仑。的(下文的三联；参见W0 04/64845)。然而，生产商业上可行的三 联产品可能要求最终的产品满足与商品Viread (tenofovir disoproxil fumarate) ， Emtriva (恩曲他滨)和Sustiva(依法韦仑) 生物等效的严格FDA要求且该片剂对患者而言具有易于吞咽的适当大 小。最初单纯将三种药物(活性药物中间体或APIs)合并成通过湿法 制粒生产的单一，尤其是均匀组合物的尝试未能产生化学上稳定的片 剂。在该联用片剂中替诺福韦DF在稳定性研究中非常不稳定并且快速 降解。依法韦仑制剂令人意外地与替诺福韦DF不相容，目前的结果归 因于在制剂中的依法韦仑部分中发现的表面活性剂(十二烷基硫酸 钠)。进行另一种尝试以便产生三联组合，这次对三部分组合使用干法 制粒并且不使用表面活性剂。这产生了在人体临床试验中难以与依法 韦仑实现生物等效的片剂。在血流中的依法韦仑峰值浓度和总药物药 物接触(Cmax和AUC)均低于对商品对照品Sustiva (依法韦仑)片测定的参数，本专利技术者推断在三联组合(依法韦仑/恩曲他滨/tenofovir disoproxil f頭arate)片中至少表面活性剂是必须的，从而实现与 Sustiva生物等效。接下来，通过下列步骤制备联用片剂使用表面活性剂和其它赋 形剂对依法韦仑成分进行湿法制粒，使用干法制粒单独制备Truvada 成分，彼此混合颗粒，将该混合物压制成片剂且然后对片剂进行薄膜 包衣。令人意外的是，这一手段也无法在商品Sustiva(依法韦仑)与 临床试验物质(即提出的商品三联联用产品)之间产生所需的生物等 效。需要新的和开创性步骤克服多种直接对三联剂型手段的缺陷。悬而未决的U. S. S. N. 60/771， 353 (相同的提交日期并且特别引入 本文作为参考)涉及解决制备三联剂型中遇到的另一个障碍，即减小联 用产品的大小。尽管现有技术报导了化学上稳定的Truvada制剂的成 功的制备(W004/64845)，但是这些制剂含有相对低的赋形剂与API之 比。增加赋形剂的比例并且对三种API组合进行湿法制粒出乎意料地 产生了这样一种制剂，其中替诺福韦DF非常不稳定。正如U. S. S. N. 60 /771，353中报导的，认为足量水在进行依法韦仑(与恩曲他滨和替诺 福韦DF相比相对低的溶解度)湿法制粒中的应用导致后两种APIs溶入 低共溶混合物。在制粒过程中低共溶混合物干燥成玻璃状或非晶形产 物，其中替诺福韦DF与晶体API相比在化学上不稳定。提供足量的赋 形剂以改善过量水的作用不符合获得易控比例的三联口服剂型的目 的。正如U.S.S.N. 60 /771， 353进一步所述的，如下克服这一障碍 对恩曲他滨和替诺福韦DF组合物进行干法制粒，即在不使它们接触不 稳定量的液态水的情况下对组合物制粒。不使用水(特别是液态水)或 将存在的水减少至基本上不存在(insubstantial )的量消除了形成低 共溶混合物的缺点并且提高了所得药物产品的稳定性。尽管对恩曲他滨/替诺福韦DF成分进行干法制粒提供了优点，但 是仍然有必要克服替诺福韦DF和Sus t i va制剂中使用的表面活性剂的 令人意外的不相容性。专利技术概述本专利技术用于三联組合产品的稳定性和生物等效性的目的已经通过提供多成分剂型实现，其中 一种成分包含替诺福韦DF和任选的恩曲他 滨，而另一种成分至少包含依法韦仑。本专利技术的另一个实施方案为剂 型，它包含替诺福韦DF成分和表面活性剂成分，所述表面活性剂成分 不会与替诺福韦DF成分发生使其不稳定的接触。专利技术详述本专利技术的剂型包含依法韦仑、恩曲他滨和替诺福韦(tenfovir) DF。正如注意到的，替诺福韦DF和依法韦仑在单独的成分中。恩曲他 滨一般包括在替诺福韦DF成分中，但在其它实施方案中，恩曲他滨存 在于其自身的成分中或与依法韦仑成分混合。其配置对实施本专利技术而 言并非关键。非常必要的是恩曲他滨存在于剂型中，而替诺福韦DF 成分基本上与依法韦仑成分中的表面活性剂分开。适当将表面活性剂 与替诺福韦DF的接触减少至最低限度的任意方法、添加剂、方法特征 或结构均适合于实施本专利技术。术语成分意旨整体(physically)上与其它成分结合并且接触 的物理分散单元或隔室。这并不意味着这些单元或隔室在整体上 (physically )不接触。实际上， 一般优选它们整体(physica 1 ly ) 接触并且形成单元装置、制品或组合物。结合的程度仅要求有利于组 合物作为单一剂型的口服消耗。例如，本专利技术并不包括具有在单独的 孔或容器内的Sustiva和Truvada产品的患者药包或主要单独包装溶 液的结合物(不过，当然任选以任意适合于在此情形中的常用方式填充 或包装本专利技术的组合物)。一般而言，本专利技术剂型中的成分便利地构成多层， 一般为如例举 的实施方案中所示的双层。然而，如果恩曲他滨存在于其自身成分中， 那么该剂型构成至少三层结构。对每种药物而言不必是单一成分(例如 剂型任选包括对所述成分中各自的2层，总计6层)。因此，剂量单元包括许多成分的叠层。不一定需要等数量的每种成分，例如每种药物 或药物组合的层，只要所用成分中的总剂量总计为所需用量。用于空间构造成分的其它方式为合适的，只要实现替诺福韦DF 和表面活性剂的所需分开程度。例如，所述的成分以环状方式构成， 而不是沿片剂的轴形成平面，其中每个环或圆柱包含单独的成分。另 一种选择在于使用压制包衣方法结合成分。所述的成分一般彼此直接接触，即在它们之间不存在屏障或保护 层。在其它实施方案中，在不相容性成分之间引入屏障。本专利技术的该 实施方案的合适的实例可以为多隔室胶嚢，其中将不相容性成分分散 在单独的隔室中。或者，任选制成在不相容性成分内分配有或分布有 一种包嚢的成分的片剂。 一般而言，不相容性成分的紧密的直接混合 物是不希望的，除非提供防止替诺福韦DF成分接触表面活性剂的方 式。在典型实施方案中，空间构造本专利技术剂型中的成分，以使替诺福 韦DF成分不会不稳定性(destabilizing)地接触依法韦仑成分中的 表面活性剂。不稳定意旨替诺福韦DF与能够导致替诺福韦DF发生 药学上不可接受的降解的表面活性剂之间的任何接触。使结构稳定在于替诺福韦DF和依法韦仑成分的任何空间结构化，它不会导致产生 药学上不可接受的量的如下降解产物中任意一种。不稳定接触在于导 致产生药学上不可接受的量的下列降解产物的空间结构化。替诺福韦DF与含表面活本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，包含替诺福韦ＤＦ和表面活性剂，其中表面活性剂与替诺福韦ＤＦ在稳定的结构中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-13 60/690,010;US 2006-2-7 60/771,2791.组合物，包含替诺福韦DF和表面活性剂，其中表面活性剂与替诺福韦DF在稳定的结构中。2. 权利要求l所述的组合物，还包括依法韦仑和恩曲他滨。3. 权利要求2所述的组合物，其中替诺福韦DF和恩曲他滨在第一 成分中并且依法韦仑和表面活性剂在第二成分中。4. 权利要求3所述的组合物，其中第一和第二成分在整体上是分 离的，《旦彼此接触。5. 权利要求4所述的组合物，其中所述的成分为层。6. 权利要求5所述的组合物，适合于口服给药。7. 权利要求5所述的组合物，为重量低于约2.5克的双层片。8. 权利要求3所述的组合物，其中通过高剪切湿法制粒产生成分9. 权利要求l所述的组合物，其中洗涤剂为十二烷基硫酸钠。10. 权利要求3所述的组合物，其中通过干法制粒产生成分1。11. 权利要求2所迷的组合物，其中依法韦仑、恩曲他滨和替诺福 韦DF的总量大于该组合物重量的约60%。12. 权利要求2所述的组合物，进一步包含硬脂酸镁、交联羧甲基 纤维素钠、微晶纤维素和羟丙基纤维素。13. 权利要求12所述的组合物，其依法韦仑、替诺福韦DF、恩曲 他滨、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠 和羟丙基纤维素的近似重量百分比分别约为39、约19、约13、约2、 约7、约17、约1和约2。14. 权利要求2所述的组合物，其中在口服给药时以基本上与FDA 批准的Truvada和Sustiva相同的AUC和Cmax提供依法韦仑、恩曲他 滨和替诺福韦DF。15. 权利要求7所述的组合物，其重量约为1200...
【专利技术属性】
技术研发人员：TC达尔，MA侯赛因，RA利珀尔，RL伊尔泽沃斯克，MM曼宁，R奥利亚，杨台莹，
申请(专利权)人：百时美施贵宝及吉利德科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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