用于给药眼科活性剂的制剂和方法技术

本发明专利技术提供了用于给药眼科活性剂的方法和制剂。在一种实施方案中，提供的方法和制剂用于治疗不利的眼睛病症。在另一种实施方案中，提供的方法和制剂用于治疗与老化相关的眼睛病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术一般地涉及障碍、疾病和其它不利的医学病症的治疗，包括 通常与衰老有关的不利眼部病症。
技术介绍
与衰老有关的进行性的眼睛变化，包括正常的以及病理性变化，总 是令人讨厌的但却是人和其它动物延长生命中不可避免的部分。许多这样的变化严重影响眼睛的功能和美观。这些变化包括白内障的发展； 晶状体的硬化、混浊、柔韧性降低和变黄；角膜泛黄和混浊；远视眼； 小梁(trabeculum)堵塞，导致眼内压增加和青光眼；玻璃体液中悬浮物 (floaters)增加；虹膜的扩张范围僵硬和缩减；与衰老有关的黄斑变性 (AMD);视网膜动脉中的动脉粥样硬化的沉积物的形成；干眼综合症和 视网膜的视杆细胞和视锥细胞的敏感性以及光水平适应能力降低。与衰 老有关的视觉退化包括视敏度、视觉对比、色觉和深度感觉、晶状体调 节、光敏感性和暗适应的丧失。与衰老有关的变化还包括虹膜颜色外观 的变化和老年环的形成。本专利技术主要涉及用于预防和治疗与衰老有关的 眼睛病症和疾病的制剂和方法。如下说明的，眼的所有部分，包括角膜、巩膜、小梁、虹膜、晶状 体、玻璃体液和视网膜均受到衰老过程的影响。角膜角膜是眼的最外层。其为覆盖于眼前极的清晰、穹隆形表面。角膜 由五层组成。上皮细胞层是形成表面的细胞层，其仅有约5-6层细胞层 厚并且在角膜受伤时迅速再生。如果损伤渗透更深处角膜，可产生疤痕 并且留下不透明的区域，使得角膜失去清晰和光泽。紧贴上皮细胞层的 下面是角膜前弹性层， 一种非常坚硬且难以渗透的保护层。基质层是角 膜的最厚层，紧贴角膜前弹性层之下，由平行排列的微小胶原纤维构成， 此种排列提供角膜清晰性。角膜后弹性层位于基质层之下且刚好在最里 的角膜层内皮细胞层之上。内皮细胞层是只有一层厚的细胞层，并且起着从角膜将水泵至水层的作用，保持角膜清晰。这些细胞一旦受损或害 病将不再生。随着眼睛衰老，角膜可变得更加不透明。混浊可有多种形式。最常 见的混浊形式侵袭角膜的外围，称为老年环或老年弧。该种类型的 混浊最早包括脂质沉积于角膜后弹性层，随后，脂质沉积进入角膜前弹 性层并且也可能进入基质层。老年环通常在视觉上不显著重要，但在美 容上是值得注意的衰老体症。然而，存在可具有某些视觉后果的其它与 衰老相关的角膜混浊。这其中包括侵袭基质层的中间层的法朗索(Francois)中心性云样角膜营养不良和后基质层的中心混浊的后聘鱼皮 革样突起(posterior crocodile shagreen)。经散射光的混浊导致视觉对比敏 感度和视锐度的退行性降低。角膜混浊的发展是多种因素的结果，包括，例如角膜结构的变性； 由金属蛋白酶促成的胶原和其它蛋白质的交联；紫外线(UV)损伤；氧化 损伤；以及如钙盐、蛋白质废物和过剩的脂质的物质的集结。除了手术干涉外，对于减緩或逆转角膜变化没有确切的治疗办法。 例如，在首先去除上皮细胞层后，可用钝器刮除不透明的结构，随后用 激光束平滑化和蚀刻角膜表面。在角膜结疤和混浊的严重病例中，角膜 移植是仅有的有效手段。另一个常见的对角膜以及眼中其它结构产生不良影响的眼科疾患 是角膜结膜炎，通常指如干眼综合征或干眼。干眼可由许多原因引 起，是老人常见的问题。该疾患与刺痒感、粘液过度分泌、灼烧感、对 光变得更敏感和疼痛相关联。目前，用人工泪液，，治疗干眼，人工泪液 是含润滑剂诸如低分子量的聚乙二醇的、商业上可获得的产品。手术治 疗也是常用的，通常包括插入泪点塞(punctal plug)，这样使泪腺分泌液 保留在眼中。然而，两类治疗均存在问题手术治疗是侵入性的并且具 有潜在危险，而人工泪液产品仅提供非常短暂的并且经常是不足的緩 解。巩膜巩膜是眼白。青年人的巩膜为淡蓝色的，但是随着人变老，巩膜黄 染作为结膜中与衰老有关的变化结果。随着时间的推移、UV和尘埃暴 露可引起结膜组织变化，导致结膜黄斑(pingecula)和翼状胬肉形成。这7些眼球组织生长可进一步引起巩膜和角膜组织的降解。目前，包括结膜 移植在内的手术是结膜黄斑和翼状胬肉唯一公认的治疗方法。小梁小梁，也指小梁网，是位于眼前房的虹膜-巩膜结合部的网状结构。 小梁起着过滤房水和控制其从前房流向巩膜静脉窦的作用。随着眼睛老化，细胞残骸(debris)和蛋白质-脂质废物可累积和阻塞小梁，形成导致 眼内压上升的问题，其进而可导致青光眼和损伤视网膜、视神经和眼的 其它结构。治疗青光眼的药物可帮助降低此压力，并且手术可造人工开 口，经旁路通入至小梁，并恢复玻璃体和房水的液体流出。然而，对于 如何预防细胞残骸和蛋白质-脂质废物在小梁中累积，尚无已知的方法。虹膜和瞳孔随着衰老，虹膜应光照的变化而扩张和收缩的反应变得更緩慢，并 且其运动范围减少。另外，随着衰老瞳孔进行性地变得较小，严重限制 输入眼睛中的光量，尤其是在低光线的情况下更是如此。随着时间的过 去，缩小的瞳孔以及变硬的、较緩慢适应和收缩的虹膜主要造成老年人 在夜间视觉和适应光照变化困难。虹膜形状、硬度和适应性的变化一般 认为是由于结构蛋白间的纤维化和交联所致。随着时间的过去，蛋白质 和脂质废物在虹膜的沉积还可使其着色减轻。沉积于虹膜的浅颜色沉积 物和瞳孔变窄两者均是非常显著的年龄美容性标志，其对于个人可具有 社交含意。对于任何这些变化或随着年龄增长而产生的虹膜着色变化， 没有标准的治疗方法。晶状体随着年龄增长，晶状体黄染、变得更硬、更僵直和较少柔韧性，并 且可或者广泛地或者在特别的局部变得不透明。因此，晶状体通过的光 线更少，降低视觉对比度和视锐度。变黄也影响色的感觉。晶状体变硬 以及肌肉对晶状体调节的无能导致一般为人所知的远视眼病症。远视 眼，几乎总是发生在中年以后，是眼不能恰当地聚焦所致。这种与衰老 有关的眼睛病变表明其自身丧失了适应环境变化的能力，即眼通过改变 晶状体的形状使变得更球形(或凸起)，而使光线通过晶状体聚焦于近物或远物的能力。近视和远视的个体均遭受远视眼之苦。与衰老有关的适应环境变化的调节幅度(accommodative amplitude)的丧失是进行性的，并 且远视眼或许是眼疾中最普遍的，基本上在人的正常生命期内实际地侵 袭所有的人。晶状体中的这些变化被认为是由于晶状体结构的退行性变化所致， 所述退行性变化包括胶原纤维间的糖化交联、蛋白质络合物的集结、结 构的紫外线降解、氧化损伤以及废物蛋白质、脂质和钙盐的沉积。晶状 体的弹性和粘性依赖于纤维膜和细胞骨架晶状体蛋白的特性。晶状体纤维膜以极端高的胆固醇对磷脂的比率为特征。这些成分的任何变化影响 晶状体膜的形变度。晶状体形变度的丧失也归因于晶状体蛋白质与细胞 膜结合的增加。当前，对于减轻远视眼的补偿性选项包括双光阅读眼镜和/或隐形眼 镜、单视眼内晶体(IOLs)和/或隐形眼镜、多焦IOLs、采用放射状角膜切 开术(RK)、 准分子激光角膜磨削术(photorefractive keratomileusis (PRK))、激光原位角膜磨削术(laser-assisted in situ keratomileusis (LASIK))的单视和屈光参差性角膜屈光性手术。对于远视眼而言还没有普遍接受的治疗或治愈方法是当前可应用的。晶状体混浊导致异常的病症通常已知为白内障。白内障形成是渐进 性的眼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗不利的眼部病症的方法，所述方法包括向受影响的个体的眼睛施用一种眼用制剂，该制剂包括：　　　　（ａ）治疗有效量的眼科活性剂，　　　　（ｂ）金属阳离子的非细胞毒性配合剂，　　　　（ｃ）具有结构式（Ⅰ）的转运增强剂　　　　（Ⅰ）　　Ｒ↑［１］－＊－Ｒ↑［２］　　　　其中Ｑ为Ｓ或者Ｐ，和Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］杂烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］杂芳烷基，和（ｄ）药学上可接受的溶媒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-7-15 11/182,998;US 2005-7-15 11/183,4791、一种治疗不利的眼部病症的方法，所述方法包括向受影响的个体的眼睛施用一种眼用制剂，该制剂包括(a)治疗有效量的眼科活性剂，(b)金属阳离子的非细胞毒性配合剂，(c)具有结构式(I)的转运增强剂其中Q为S或者P，和R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳烷基和C2-C12杂芳烷基，和(d)药学上可接受的溶媒。2、 权利要求l的方法，其中非细胞毒性配合剂为螯合剂。3、 权利要求2的方法，其中所述螯合剂为多元酸的碱加成盐。4、 权利要求3的方法，其中所述多元酸选自多羧酸、多磺酸和多5、 权利要求4的方法，其中多元酸为多羧酸。6、 权利要求1的方法，其中R)和I^独立地选自C广C3烷基、d-C3 杂烷基、C6-Cs芳烷基和C4-Co杂芳烷基，和Q为S。7、 权利要求6的方法，其中R'和I^为d-C3烷基。8、 权利要求7的方法，其中W和I^为甲基。9、 权利要求1的方法，其中非细胞毒性配合剂为四羧酸的碱加成 盐，转运增强剂具有式(I)的结构<formula>formula see original document page 2</formula>其中R1和R2独立地选自d-C3烷基、d-C3杂烷基、C6-C8芳烷基和C4-C10 杂芳烷基，和Q为S或者P,转运增强剂与螯合剂的摩尔比在2:1 ~ 12:1 的范围内，和该溶媒为含水溶媒。10、 权利要求9的方法，其中转运增强剂与螯合剂的摩尔比在4:1 ~ 10:1的范围内。11、 权利要求10的方法，其中转运增强剂与螯合剂的摩尔比为约8:1。12、 权利要求9的方法，其中制剂以滴眼液的形式施用。13、 一种眼用制剂，包括(a)治疗有效量的眼科活性剂，(b)金 属阳离子的非细胞毒性配合剂，(c)具有式(I)结构的转运增强剂<formula>formula see original document page 3</formula>其中Q为S或者P,和R'和I^独立地选自C,-C6烷基、d-Cs杂烷基、C6-d4芳烷基和C2-d2杂芳烷基，和(d)药学上可接受的溶媒。14、 权利要求13的制剂，其中非细胞毒性配合剂为螯合剂。15、 权利要求14的制剂，其中所述螯合剂为多元酸的碱加成盐。16、 权利要求15的制剂，其中所述多元酸选自多羧酸、多>^黄酸和17、 权利要求16的制剂，其中多元酸为多羧酸。18、 权利要求13的制剂，其中R^和W独立地选自d-C3烷基、d-C3 杂烷基、CVCs芳烷基和C4-do杂芳烷基，和Q为S。19、 权利要求18的制剂，其中11和112为C-C3烷基。20、 权利要求19的制剂，其中R'和I^为曱基。21、 权利要求13的制剂，其中非细胞毒性配合剂为四羧酸的碱加 成盐，转运增强剂具有式(I)的结构<formula>formula see original document page 3</formula>其中W和I^独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：R布山，JB金，
申请(专利权)人：视可舒研究公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]