通过α-氯代环氧酯制备酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过一种氯代环氧酯制备某些式（Ⅰ）的酸的方法，这种酸可用作磷酰二酯酶４的抑制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备某些可用作磷酰二酯酶4的抑制剂的式(I)的酸的方法。更具体地，本专利技术涉及一种通过α-卤代环氧酯把环己酮转变为环己酸的方法。
技术介绍
本专利技术方法涉及制备化合物的方法，该化合物可用于治疗受磷酰二酯酶4酶的异构体调控的疾病。用于该方法的α-卤代环氧酯是独特的化合物，可用于制备作为已知的PDE4抑制剂的酸，其中这些抑制剂可用于治疗肺病例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。通过本专利技术的方法制得的化合物及这里所公开的中间体已经在例如于1996年9月3日登记的US5,554,238专利中公开并且描述了。在此通过参考文献全文引入该专利。这些化合物，特别是4-氰基环己酸能影响嗜中性细胞的活性，抑制嗜中性细胞的趋药性和体外脱粒。在动物模型中，那些化合物能减少嗜中性细胞从循环中外渗、肺分离和在体内对多种炎症发生水肿反应。发现，那些化合物可用于治疗人的COPD，也可能治疗其它患有COPD的哺乳动物。这里提供一种制备某些苯基取代的环己酸，特别是专利US5,554,238中公开的那些环己酸的方法以一种环己烷-1-酮为原料，通过一种新的中间体α-卤代环氧酯，转变为酮原料的一种酸类似物。本专利技术的概述本专利技术的一个方面涉及一种制备式(I)的取代的环己酸的方法 其中Ra是选择性地被O、S或N原子连接成环己基环的含碳的基团，j是1-10；而R和R*独立地但不同时是H或C(O)E，其中E是OR14或SR14；该方法包括用二甲基亚砜和一种碱金属盐处理式A的环氧化物，其中式A是 其中E是OR14或SR14，其中R14是H或C1-6烷基；Ra如式(I)所定义；而Y是Br、Cl、F或I。更具体地，本专利技术涉及一种制备式(IA)化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R5独立地选自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羟基、芳基、卤代的芳基、芳氧基-C1-3烷基、卤代的芳氧基-C1-3烷基、二氢茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基或杂环基是未取代的或者被1-3个甲基、一个乙基或一个羟基取代；条件是a)当R6是羟基时，则m是2；或者b)当R6是羟基时，则r是2-6；或者c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m是1或2；或者d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；e)当n是1，并且m是0时，则-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，它选择性地被一个或多个卤原子取代；R和R*是H或C(O)E，其中R或R*中的一个总是H，而另一个总是C(O)E，其中E是OR14或SR14；W是键或C2-6链烯基或C2-6炔基；当W是键时，R’是H、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代的C1-4烷基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8或C(O)NR8R10；而当W是C2-6链烯基或C2-6炔基时，则R’是COOR14、C(O)NR4R14或R7；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代未取代的或被1-3个氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-C7环烷基、未取代的或取代的芳基或选自下列基团的杂芳基(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8独立地选自H或R9；R9是选择性地被1-3个氟原子取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是H或未取代或选择性地被1-3个氟原子取代的C1-4烷基；或者当R10和R11一起作为NR10R11时，它们可以与N原子一起形成一个由C或C和一个或多个选自O、N或S的杂原子构成的5-7元环；R13是取代的或未取代的杂芳基，选自噁唑啉基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，并且当R13是取代的R12或R13时，环之间通过一个碳原子连接，而第二个R13环可以是未取代的或被一个或两个C1-2烷基取代，其中C1-2烷基是未取代的或在甲基上被1-3个氟原子取代；而R14是H或C1-6烷基；该方法包括用一种二甲基亚砜和一种碱金属盐处理式A的环氧化物，其中A是 其中X、R1X2、W、E、R’和R14如式(IA)所定义；而Y是Br、Cl、F或I。在本专利技术的第二个方面中，本专利技术涉及一种制备式(A)的环氧化物的方法 其中R1X2、X、W、R’和Y如式(IA)所定义；而E中的R14是C1-6烷基；该方法包括在一种极性的非质子性溶剂中，用一种二卤代乙酸烷基酯或二卤代硫代乙酸烷基酯处理一种式(B)的酮，并且选择性地皂化所得的环氧酯或硫代酯 其中X、R1X2、W和R’如式(A)中所定义。本专利技术的另一个方面涉及一种富集顺式异构体和反式异构体的混合物中式(I)或(IA)的顺式异构体的方法，其中R或R*之一是C(O)OH或C(O)SH，另一个是H。该方法包括把非酯形式或非酸酐形式的酸或硫代酸酯化或转变为混合酸酐，然后用烷醇化物碱处理酯等足够长的时间，得到顺式∶反式异构体比例至少为4∶1，优选为7∶1或更大。本专利技术的另一个方面涉及式A的卤代环氧酸和卤代环氧酯、硫代酯和混合酸酐。本专利技术的详细描述本专利技术通过一种制备环己酸的方法，具体地，本专利技术涉及一种制备作为磷酰二酯酶4抑制剂的环己酸的方法，该抑制剂已经在专利US5,554,238中被充分公开了。本专利技术的方法还可用于制备任何环己酸，用于富集顺式异构体和反式异构体混合物中的顺式环己酸。式(IA)、(A)和(B)中R1上的取代基优选为CH2-环丙基或C4-6环烷基。优选的R2基团是未取代的或被一个或多个卤素原子取代的C1-2烷基。卤素原子优选为氟和氯，更优选为氟。更优选的R2基团是甲基或氟取代的烷基，特别是C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种富集顺式的式（ⅠＡ）化合物的方法：　　　　＊＊＊　　（ⅠＡ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］是－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｍＲ↓［６］、－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ↓［４］（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｍＲ↓［６］、－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｎＯ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｍＲ↓［６］或－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｒＲ↓［６］，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤原子取代；　　　　ｍ是０－２；ｎ是０－４；ｒ是０－６；　　　　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自Ｈ或Ｃ↓［１－２］烷基；　　　　Ｒ↓［６］是Ｈ、甲基、羟基、芳基、卤代的芳基、芳氧基－Ｃ↓［１－３］烷基、卤代的芳氧基－Ｃ↓［１－３］烷基、二氢茚基、茚基、Ｃ↓［７－１１］多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、Ｃ↓［３－６］环烷基或含有一个或两个不饱和键的Ｃ↓［４－６］环烷基，其中环烷基或杂环基是未取代的或者被１－３个甲基、一个乙基或一个羟基取代；　　　　条件是：　　　　ａ）当Ｒ↓［６］是羟基时，则ｍ是２；或者　　　　ｂ）当Ｒ↓［６］是羟基时，则ｒ是２－６；或者　　　　ｃ）当Ｒ↓［６］是２－四氢吡喃基、２－四氢噻喃基、２－四氢呋喃基或２－四氢噻吩基时，则ｍ是１或２；或者　　　　ｄ）当Ｒ↓［６］是２－四氢吡喃基、２－四氢噻喃基、２－四氢呋喃基或２－四氢噻吩基时，则ｒ是１－６；　　　　ｅ）当ｎ是１，并且ｍ是０时，则－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｎＯ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）ｍＲ↓［６］中的Ｒ↓［６］不是Ｈ；　　　　Ｘ是ＹＲ↓［２］；Ｙ是Ｏ；Ｘ↓［２］是Ｏ；　　　　Ｒ↓［２］是－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，它选择性地被一个或多个卤原子取代；　　　　Ｒ和Ｒ↑［＊］是Ｈ或Ｃ（Ｏ）Ｅ，其中Ｒ或Ｒ↑［＊］中的一个总是Ｈ，而另一个总是Ｃ（Ｏ）Ｅ，其中Ｅ是ＯＲ↓［１４］或ＳＲ↓［１４］；　　　　Ｗ是键或Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；　　　　当Ｗ是键时，Ｒ’是Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、卤代的Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＮ、ＯＲ↓［８］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［８］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［１０］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［１０］、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［８］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［１０］；而　　　　当Ｗ是...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM迪德里希，VJ诺瓦克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]