一种生殖系统促进药物技术方案

本发明专利技术涉及一种作用于哺乳动物生殖系统的药物，尤其是一种能用于提高雄性哺乳动物的生育能力与性能力的药物。更具体说本发明专利技术是关于２－［（二苯甲基）亚硫酰基］乙酰胺中光学异构体之一的（＋）－２－［（二苯甲基）亚硫酰基］乙酰胺及其衍生物，它们能用于促进雄性哺乳动物精子数量的增加和质量（如精子存活率、活动度、形态等）的提高，增加睾丸体积和重量，提高性能力，从而能用于提高雄性哺乳动物的生育能力与性能力，促进生殖健康。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种作用于哺乳动物生殖系统的药物，尤 其是一种能用于提高雄性哺乳动物的生育能力与性能力的药物。更具体说本专利技术是关于2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺中光学异构体之一的 (+) -2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺及其衍生物，它们能用于促进雄 性哺乳动物精子数量的增加和质量(如精子存活率、活动度、形态等) 的提高，增加睾丸体积和重量，提高性能力，从而提高雄性哺乳动物的 生育能力，促进生殖健康，可用来预防治疗低育、不育或促进优生优育 或预防治疗性能力低下。精子质量按WHO规定，主要包括精子的活动度、 畸形率、存活率等。人也是哺乳动物之一，因此本专利所指哺乳动物均 包括人。(二)
技术介绍
2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺，通用名为莫达非尼 ( Modafinil ) ， 英 文 化 学 名 为2-[ (diphenylmethyl) sulfinyl]acetamide，化学结构如下分子式为C15H15N02S，分子量为273.36,是美国C印halon公司开发并 于1994年在法国以商品名Modiodal首先上市的促醒剂。同时，该药于 1998年获美国FDA批准上市，用于发作性睡病(Narcolepsy)。该分子莫达非尼化学结构式结构中有一手性硫原子，因此分子具有手性，莫达非尼由等量的两光学异构体即(-)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺和(+) -2-[(二苯甲基) 亚硫酰基]乙酰胺组成。美国专利US4177290中描述了外消旋莫达非尼 的制备及其精神作用。欧洲专利EP023106公开了 ( —) -2-[(二苯甲基) 亚硫酰基]乙酰胺和(+) -2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺及其制备，并 描述了 (-) -2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺在神经精神方面的作用。 关于莫达非尼及基衍生物的文献还有很多，如美国专利US5180745公开 了莫达非尼治疗帕金森氏病的用途；又如欧洲专利EP0283362公开了莫 达非尼氧化物莫达非尼砜及其制备；W095/01171和W095/01333公开了 莫达非尼及其衍生物改善进食行为的作用。美国专利US19990929公开 了莫达非尼具有增加男性精子数量、提高精子活动度、提高性生活能力 及提高女性生育力的作用，从而可以用来治疗不育和性功能紊乱。该专 利的说明书表明，外消旋莫达非尼剂量200mg/kg/day，使用30天后能 使正常SD大鼠的精子数量达空白对照组的168%, 400mg/kg/day组达空 白对照组的360%。实施例表明，外消旋莫达非尼具有增加雄性大鼠精子 数量及提高精子质量的作用。虽然该专利在其权利要求中包括了莫达非 尼及其光学异体的作用，但说明书中根本未提及莫达非尼相应光学异体 具体的促精子生成作用，也未提及莫达非尼光学异构体作用的差异。我们在研究中惊奇地发现，莫达非尼光学异构体右旋莫达非尼及左 旋莫达非尼(均以2%甲醇溶液测得)具有完全不同的作用，莫达非尼促 雄性哺乳动物精子生成等生殖系统的作用是由其中的右旋莫达非尼产 生的，而左旋莫达非尼无此作用。即莫达非尼的促精子生成及提高性功 能作用是完全由右旋莫达非尼产生的，而其中的左旋莫达非尼不仅未对 精子生成及性功能起促进作用，反而是引起中枢神经副作用的主要原 因。右旋莫达非尼及其衍生物能极大提高雄性哺乳动物包括人精子的 数量和活力，促进精子数量和质量的提高，促进睾丸体积重量的增加和 质地的改善，提高性功能。因此，右旋莫达非尼在预防和治疗雄性哺乳 动物包括人少精、弱精症方面及在治疗性功能紊乱中具有重要作用，同 时却很少具有混旋莫达非尼的神经精神方面的作用，从而使它在预防和 治疗不育及性功能低下时不会影响睡眠，基本不具有神经精神方面的副 作用，从而成为一个理想的预防治疗雄性哺乳动物(尤其是男性)不育 低育、性功能低下的药物。
技术实现思路
本专利技术是为了获得一个安全有效的促雄性哺乳动物精 子生成及性功能提高药，也是为了克服莫达非尼在预防和治疗雄性哺乳 动物少精、弱精、畸形精子、死精无精不育及提高哺乳动物性能力中的 中枢兴奋副作用。本专利技术仔细研究了莫达非尼光学异构体在促雄性哺乳 动物精子生成及性功能提高中作用的差异，惊奇地发现只有右旋莫达非 尼及其衍生物有此生殖系统功能的促进作用，而左旋莫达非尼却无此作 用。而右旋莫达非尼具有易被代谢，半衰其短的特点，从而使它能在促 进雄性晡乳动物精子生成及性功能提高的同时，无莫达非尼的促醒作 用，也消除了莫达非尼的中枢副作用，从而成为生殖系统疾病预防治疗 的理想药物。具体地说，本专利技术为(I )所示化合物、其制药学可接受的盐、前 体化合物或包含其中任一化学实体的组合物在制备提高雄性哺乳动物(I)包括人精子数量和质量及性功能药物中的应用，其中 a为苯基；氣、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C,-4烷基、羟基、d -4垸氧基、亚甲基二氧基(-0-CHrO-)单取代或多取代苯基。 R,为苯基；氣、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C卜4垸基、C,—4烷氧 基、亚甲基二氧基(-0-CH2-0-)单取代或多取代苯基；吡啶基。 R2、 R3可相同或不同，为氢；甲基。Z为羟基、C卜6烷氧基或烷氨基-NR4R5， R4、 Rs可相同或不同，为氢； 吡啶甲基；C卜8烷基；羟基；C卜4烷氧基。优选的化合物为(+)-2_[(二苯甲基)亚磺酰基]-乙酰胺((+)-右旋莫 达非尼))；(+)-2_[(4 —氯苯基苯甲基)亚磺酰基]-乙酰胺，结构如下所 示(+)-modafinil (+)右旋莫达非尼用于哺乳动物，给药剂量按体表面积计算，采用国际 通用公式lgS=0. 8762+0. 698*lgW计算体表面积，则可为1 1000mg/mVday，优选5 600mg/ m7day，最优选10 400mg/ m7day。在人身上使用时，给药剂量可为l 2000mg/day，优选10 1000mg/day， 最优选15 600mg/day。右旋莫达非尼可做成各种剂型，通过各种途径 给药，如常规的口服速释片(胶囊)、缓控释片(胶囊)、混旋液或做成 透皮吸收制剂局部给药等。 一般的速释片可采用右旋莫达非尼与制药学 上可接受的辅料混合压片即得，如可将右旋莫达非尼与乳糖、淀粉、硅 酸镁、交联羟甲纤维素、聚维酮、硬酯酸镁、滑石粉一起混合制粒、压 片即可。这是一般的技术人员都很容易即可想到的。本专利技术中所述的亚砜类化合物，可由巯基化合物在体内氧化而得， 因此容易得知，该类巯基取代的化合物也会有类似的活性。本专利技术中所述的右旋莫达非尼均指莫达非尼光学异构体配成2%甲 醇溶液测得的旋光，如欧洲专利EP0233106所述。本类化合物可按欧洲专利EP0233106中所述方法制备。如右旋莫达 非尼的制备，可先用右旋a -甲基苯甲胺拆分混旋的二苯甲基亚磺酰基 乙酸成右旋二苯甲基亚磺酰基乙酸，然后用硫酸二甲酯甲基化，最后通 氨气即得右旋二苯甲基亚磺酰基乙酰胺。本专利技术所述右旋莫达非尼及其衍生物具有促进雄性哺乳动物精子 生成的作用，能提高雄性哺乳动物精液中精子的数量和质量，提高精子 的质量包括活动度、存活率及精子形态等。本专利技术所述右旋莫达非尼及 其衍生物也具有促进雄性哺乳动物睾丸体积重量增加，改善睾丸质地本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示化合物、其制药学可接受的盐在制备促进雄性哺＊＊＊（＋）－ｍｏｄａｆｉｎｉｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ乳动物包括人精子生成或性能力提高药物中的应用，其中：ａ为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、亚甲基二氧基（－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－）单取代或多取代苯基。Ｒ↓［１］为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、亚甲基二氧基（－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－）单取代或多取代苯基；吡啶基。Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］可相同或不同，为氢；甲基。Ｚ为羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或胺基－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］可相同或不同，为氢；吡啶甲基；Ｃ↓［１－８］烷基；羟基；Ｃ↓［１－４］烷氧基。

【技术特征摘要】
1. 式(I)所示化合物、其制药学可接受的盐在制备促进雄性哺id=icf0001 file=A2007100644400002C1.gif wi=45 he=29 top= 41 left = 76 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>乳动物包括人精子生成或性能力提高药物中的应用，其中a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基。R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：林善良，李莉，郜金军，朱兴福，陈小花，
申请(专利权)人：北京康达成医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：11[]