本申请描述用结合ＣＤ２０的拮抗剂阻断哺乳动物体内对外来抗原的免疫应答的方法，所述拮抗剂优选包含抗体，所述外来抗原优选选自抗体、毒素、基因治疗的病毒载体、移植物、感染因子和同种异体抗原，所述哺乳动物优选人。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
应用结合cd20的拮抗剂阻断对外来抗原的免疫应答的制作方法应用结合CD20的拮抗剂阻断对外来抗原的免疫应答本申请是中国申请00812608.9的分案申请，该母案于2000年7月10 日以国际申请号PCT/US00/18776提交，于2002年3月7日进入中国国家阶 段，本分案采用了与该母案一致的专利技术名称。专利
本专利技术涉及应用结合CD20的拮抗剂阻断哺乳动物体内对外来抗原的免 疫应答。专利技术背景淋巴细胞是血细胞生成过程中由骨髓产生的多种类型白细胞中的一种。 淋巴细胞主要有两类B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)。本专利技术特 别感兴趣的淋巴细胞是B淋巴细胞。B细胞在骨髓中成熟，离开骨髓时在其细胞表面表达与抗原结合的抗 体。当天然B细胞首次与其膜结合抗体特异的抗原相遇时，细胞开始迅速分 裂，其子代分化成记忆B细胞和称为浆细胞的效应细胞。记忆B细胞不产生膜结合抗体，而代之产生可分泌型的抗体，可分泌的抗体是体液免疫 的重要效应分子。熟B淋巴细胞上的疏水性5夸膜蛋白，分子量大约35kD(Valentine等生物学化 学杂志264(19):11282-11287(1989);和Einfeld等，欧洲分子生物学组织杂志 7(3):711-717 (1988))。该抗原也在大于90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL) 上表达(Anderson等，血液63(6):1424-1433(1984)),但在造血干细胞，原B 细胞，正常浆细胞或其它正常组织中未发现(Tedder等，免疫学杂志135(2): 973-979, 1985)。 CD20在细胞周期启动和分化的活化过程早期阶段起调节 作用(Tedder等，同上)，并可能发挥钩离子通道的功能(Tedder等，细胞生物 学杂志14D: 195(1990))。由于CD20在B细胞淋巴瘤中表达，这一抗原可作为用于把向这类 淋巴瘤的候选者。实质上，这种耙向可如下归纳将B细胞表面抗原CD20的特异性抗体给予患者。这些抗CD20抗体与正常和恶性B细胞(表面的) CD20抗原特异结合；与表面抗原CD20结合的抗体可引起肿瘤性B细胞的 破坏和耗竭。此外，具有破坏肿瘤潜力的化学制剂或放射活性标记能与抗 CD20抗体偶联，从而将所述制剂特异性运送至肿瘤性B细胞。不管 用什么方法， 一个主要目的是破坏肿瘤；可根据所使用的具体抗CD20抗 体确定具体方法，因此，靶向CD20抗原的现有方法^艮多。rituximab(RITUXAN⑧)抗体是一种遗传工程化鼠/人嵌合单克隆抗CD20 抗体。Rituximab在1998年4月7日授权的美国专利5,736,137号(Anderson 等)中称为C2B8的抗体。RITUXAN⑧被指示用于治疗复发或难治的低 级或滤泡性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。体外作用机制研究显示 RITUXAN⑧与人补体结合，并通过补体依赖性细胞毒作用(CDC)裂解淋巴 样B细胞系(Reff等，血液83(2): 435-445(1994))。此外，在抗体依赖的细 胞性细胞毒作用(ADCC)试验中有显著活性。最近，RITUXAN⑧在氚标胸腺 嘧啶掺入实验中显示抗增殖效应并直接诱导凋亡，而其它抗CD20抗体则 不能(Maloney等，血液88(10): 637a(1996))。实验还发现RITUXAN⑧与化 疗和毒素有协同作用。尤其是RITUXAN⑧使耐药的人B细胞淋巴瘤细胞系 对阿霉素，CDDP， VP-16,白喉毒素和蓖麻毒蛋白的细胞毒效应较敏感 (Demidem等，癌症化疗及放射性药物(Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals) 12(3): 177-186(1997))。 体内临床前研究显示 RITUXIMAB⑧使来源于弥猴(cynomolgus)外周血，淋巴结和骨髓的B细胞 耗竭，推测是通过补体和细胞介导的过程完成(Reff等，血液83(2): 435-445(1994》。专利技术概述首先，本专利技术提供一种阻断哺乳动物体内针对外来抗原的免疫应答的 方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的与CD20结合的拮抗剂， 其中所述的哺乳动物未患恶性肿瘤。进一步地，本专利技术提供治疗哺乳动物的方法，该方法包括向哺乳动物 给药一种治疗剂并进一步向哺乳动物给药与CD20结合的拮抗剂，其中所 述治疗剂不是与CD20结合的拮抗剂而且在哺乳动物体内具备免疫原性，而所述拮抗剂可阻断哺乳动物体内的针对该治疗剂的免疫应答。本专利技术进一步提供一种治疗哺乳动物的移植物抗宿主或宿主抗移植物疾病的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的与CD20结合的拮抗剂。另外，本专利技术还提供一种使等待移植的哺乳动物脱敏的方法，该方法包含向哺乳动物给药治疗有效量的与CD20结合的拮抗剂。本专利技术进一步涉及一种在上述方法中使用的制品。例如，所述制品可 包括一个容器及其中所含的组合物，还包括一种包装插页，所述组合物包含一种与CD20结合的拮抗剂，所述插页可指导用户用所述组合物治疗已 经或将要暴露于外来抗原的患者。所述制品任选还包含第二个容器及其中 所含的第二种组合物，该第二种组合物包含一种治疗剂。优选实施方案详述I.定义CD20抗原是在90%以上来自外周血或淋巴器官的B细胞表面发 现的一种 35kDa的非糖基化磷蛋白。CD20在早期前B细胞发育阶段表达， 并保持到浆细胞分化。CD20在正常B细胞和恶性B细胞上均可发现。文 献中CD20亦称为B淋巴细胞限制性抗原'，或Bp35。例如，在Clark 等PNAS(USA)82: 1766(1985)有对CD20抗原的描述。外来抗原，，是指针对暴露于它的哺乳动物来说是非内源性的或非天 然的分子。外来抗原可以引发哺乳动物体内的免疫应答，例如，体液和/或 T细胞介导的反应。 一般情况下，外来抗原可以诱导针对它们的抗体的产体等蛋白，尤其是包含非人的氨基酸残基的抗体(例如啮齿类，嵌合/人源化， 和灵长类的抗体)；毒素(任选与靶向分子如抗体偶联，其中该靶向分子可 能也具有免疫原性)；基因治疗病毒载体，如逆转录病毒和腺病毒；移植物； 感染因子(例如细菌和病毒)；同种异体抗原(即同一种群中一些成员具有而 其它成员不具有的抗原)例如血型抗原、人淋巴细胞抗原(HLA)、血小板抗 原、表达在移植器官上的抗原、血液成分、妊娠抗原(Rh)和血友病因子(例 如因子環和因子IX)的不同。阻断针对外来抗原的免疫应答是指降低或阻止因暴露于外来抗原引起的至少一种免疫应答。例如，可以减弱对外来抗原的体液反应，即， 通过阻止或减少哺乳动物体内针对该抗原的抗体的产生。或者，或另外可抑制独特型；减弱(pacify)对同种异型抗体覆盖的细胞的消除；和/或通 过损耗抗原提呈细胞而影响同种异体抗原的提呈。本专利技术中所治疗的哺乳动物通常是未患恶性疾病的，因此还没有祐二 诊断为患有恶性疾病或癌症，例如B细胞淋巴瘤。急性淋巴母细胞性白血 病(ALL), f曼性淋巴纟田胞性白血病(CLL),毛细胞白血病(Hairy cell leukemia), 慢性成髓细胞性白血病，或移植后淋巴细胞增生性紊乱(PTLD) (post-transplant lymphoproliferative disorde本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阻断哺乳动物中针对外来抗原的免疫应答的方法，其中所述哺乳动物未患恶性疾病，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的与ＣＤ２０结合的拮抗剂。
【技术特征摘要】
US 1999-7-16 60/144,4051、一种阻断哺乳动物中针对外来抗原的免疫应答的方法，其中所述哺乳动物未患恶性疾病，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的与CD20结合的拮抗剂。2、 权利要求l的方法，其中所述拮抗剂包含一种抗体。3、 权利要求l的方法，其中所述外来抗原包含一种治疗剂。4、 权利要求1的方法，其中所述外来抗原选自抗体、毒素、基因治疗 的病毒载体、移植物、感染因子和同种异体抗原。5、 权利要求l的方法，其中所述哺乳动物是人。6、 权利要求2的方法，其中所述抗体不与细胞毒制剂偶联。7、 权利要求2的方法，其中所述抗体包含rituximab(RITUXAN⑧)。8、 权利要求2的方法，其中所述抗体与一种细胞毒制剂偶联。9、 权利要求8的方法，其中所述细胞毒制剂是一种放射活性化合物。10、 权利要求9的方法，其中所述抗体包含Y2B8或mI-B 1 (BEXXARTm)。11、 权利要求l的方法，其包括静脉内给药所述拮抗剂。12、 权利要求l的方法，其包括皮下给药所述拮抗剂。13、 权利要求2的方法，其包括向哺乳动物给药比375mg/m2少很多的 剂量的抗体。14、 权利要求13的方法，其中所述剂量是在约20mg/n^到约250 mg/m2 的范围内。15、 权利要求14的方法，其中所述剂量是在约50mg/m2到约200 mg/m2的范围内。16、 权利要求2的方法，其包括给药一剂初始剂量的抗体，随后给药一 剂后续剂量，其中在后续剂量中该抗体的mg/m2剂量超过初始剂量中该抗体 的mg/m2剂量。...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥J格里洛洛佩兹，洛里A孔克尔，蒂莫西A斯图尔特，
申请(专利权)人：杰南技术公司，比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。