糠酸莫米松溶液型液体制剂制造技术

本发明专利技术请求保护糠酸莫米松溶液型液体制剂及其制备方法。糠酸莫米松溶液型液体制剂中不含有非水溶剂，含有重量百分率为０．００５％～１％的糠酸莫米松、０．１％～３０％的环糊精、０％～３％的防腐剂、０．０１％～５％黏度调节剂、６１％～９９．８８５％的水以及一定量的ｐＨ调节剂，使其ｐＨ为３～７。

【技术实现步骤摘要】
糠酸莫米松溶液型液体制剂的制作方法糠酸莫米松溶液型液体制剂本专利技术涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂，本专利技术还涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂的 制备方法。本专利技术属于制药
糠酸莫米松是一局部用糖皮质激素，其发挥局部抗炎作用的剂量并不引起全身作用。 该药物可制成鼻腔用制剂和外用洗剂。其鼻腔用制剂适用于治疗成人、青少年和3至11岁儿 童季节性或常发性鼻炎，对于曾有中至重度季节性过敏性鼻炎的患者，可在花粉季节开始 前2 4周用本品作预防性治疗。由于糠酸莫米松是水难溶性药物，因此，目前糠酸莫米松鼻腔用制剂仅限水混悬型的 鼻喷剂。CN1059911公开了美国先灵公司的糠酸莫米松一水合物工艺及水悬浮液的药用组 合物的专利。CN1359681公开了上海华联制药有限公司的一种釆用糠酸莫米松无水物制成 水混悬型的鼻喷剂及其制备方法的专利。United States Application 20060045850 (Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids)中，涉及包括糠酸莫米松在内的数十个甾体激素类抗炎药的环糊 精包合物的鼻用制剂。该申请中，在最终制剂中仍含有非水溶剂，如乙醇、乙二醇、异丙 醇、丙二醇、液态聚乙二醇等，非水溶剂为必需组分。该申请中，使用的黏度调节剂包括 羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素等，但未对高分子类型予以限定。糠酸莫米松混悬型的鼻喷剂，由于是含有药物粉末的粗分散体系，工业生产上不能最终采取过滤除菌的工艺控制微生物，需要通过加热或高洁净度的生产环境来控制微生物污 染，加热容易造成药物的受热破坏，而高洁净度环境需要昂贵的制造和运行成本，给患者 增加治疗费用；混悬剂需要加入助悬剂等以维持适当的沉降体积比，因此具有较高的黏度， 不利于给药时的喷雾雾化，在使用过程中可发生给药剂量不准确问题；同时水混悬型鼻喷 剂属于物理不稳定体系，即动力学与热力学均不稳定的体系，因此不可避免地存在结晶长 大、沉降、结块等现象，在使用过程中可加剧给药剂量的不准确性，还可导致喷雾器阀门 堵塞等问题；混悬性喷雾制剂为非均匀性体系，在使用前需要摇匀后再进行喷雾，给患者 的使用带来不便，而且容易出现由于患者的疏忽未摇匀即使用而影响疗效的情况。而且，由于最终制剂中含有非水溶剂，在鼻腔应用时存在潜在的刺激性等问题，给婴 幼儿和儿童的应用带来一定限制。在进行糠酸莫米松环糊精包合物的研究中，我们发现，采用水溶性大的环糊精，优选 羟丙基-e-环糊精，进行包合，通过除去制备包合物时加入的非水溶剂，再配合低黏度的羟 丙甲纤维素溶液，制备的非水溶液型溶液制剂，具有更高的物理稳定性，在长期存放中未 析出糠酸莫米松结晶；同时其溶液的刺激性更低，因此完成了本专利技术。本专利技术涉及糠酸莫米松溶液型液体制剂，溶液是动力学与热力学稳定体系，且在最终 制剂中不含有非水溶剂。因此本专利技术可克服糠酸莫米松水混悬型出现的问题、制备简单， 而且刺激性低，更适合儿童使用。此外，本专利技术在最终制剂中不含有非水溶剂，有利于莫 米松包合物的溶解稳定性。本专利技术研究发现，包合物溶液体系中使用20'C时2n/。水溶液黏度大于200mPa，s的高黏度 羟丙甲纤维素，难以获得均一、稳定的溶液；而使用2(TC时2。/。水溶液黏度小于6mPa，s的低 黏度纤维素，例如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素，优选羧甲基纤维素、羟丙 甲纤维素，在低用量时难以使糠酸莫米松包合物稳定存在，需用大幅提高其用量。本专利技术 应用2(TC时2c/。水溶液黏度在7 200mPa's范围内的羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素，在合适 用量时可取得良好效果，而且溶液黏度不影响溶液的喷雾给药。糠酸莫米松溶液型液体制剂，可采用鼻腔喷雾的方式给药，也可采用鼻腔滴入的方式 给药，每次使用量为25微克 200微克糠酸莫米松。糠酸莫米松溶液型液体制剂，也可用作 外用洗剂。糠酸莫米松溶液型液体制剂，主要由糠酸莫米松、环糊精、药学可接受的黏度调节剂、 药学可接受的pH调节剂、水构成，还可包含防腐剂、以及药学可接受的等渗调节剂、抗氧 剂、金属离子螯合剂等其它附加剂。由于糠酸莫米松是水难溶性药物，因此，本专利技术将糠酸莫米松制成环糊精包合物，以 提高其在水中的溶解度，进而制成溶液型液体制剂。环糊精选用羟丙基-卩-环糊精、磺丁基-卩-环糊精、羟丙基-磺丁基-卩-环糊精或其他环糊 精衍生物等中的一种或上述几种的混合物。优选羟丙基-|3-环糊精、磺丁基-卩-环糊精。环糊精与糠酸莫米松的优选摩尔比为1:1 1000:1 ，更优选摩尔比为5:1 500:1 。糠酸莫米松环糊精包合物，可在水-非水溶剂的体系中制备。非水溶剂选用能溶解糠酸 莫米松且能与水混溶的乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、液态规格的聚乙二醇等中的一种 或上述几种的混合物，优选水-乙醇体系。糠酸莫米松与环糊精的包合物的制备方法糠酸莫米松溶解在乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、液态规格的聚乙二醇等中，而环糊精溶解在水中，然后将糠酸莫米松溶液与环糊 精溶液混合，搅拌，振荡，超声或加热。包合反应温度为1(TC 95'C,优选20'C 7(TC。 包合反应时间为1分钟 36小时，优选15分钟 8小时。制得的糠酸莫米松环糊精包合物的溶液，进一步进行喷雾干燥或冷冻干燥，获得去除 非水溶剂的糠酸莫米松环糊精包合物固体。获得的糠酸莫米松环糊精包合物固体用于糠酸 莫米松溶液型液体制剂的配制。糠酸莫米松溶液型液体制剂中，含有的糠酸莫米松的重量百分率为0.005% 1%，优选 0.01% 0.5%。糠酸莫米松溶液型液体制剂中，含有的环糊精的重量百分率为0.1% 30%，优选0.5% 20%。糠酸莫米松溶液型液体制剂中使用黏度调节剂以增加其稳定性，抑制糠酸莫米松结晶 析出。研究表明，添加低黏度规格羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤 维素等中的一种或上述几种的混合物，均能一定程度提高溶液稳定性。优选2(TC时2。/。水溶 液黏度在7 200mPa's范围内的羟丙甲纤维素，更优选20。C时2。/o水溶液黏度在10 120mPa-s 范围内的羟丙甲纤维素。含有的黏度调节剂的重量百分率为0.01% 5%，优选0.05% 4%。糠酸莫米松溶液型液体制剂中使用pH调节剂使pH适合于给药部位，也使溶液中的药物 稳定，研究表明，可选用盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或上述几种的混 合物。调节pH范围为3 7，优选pH范围为4 7。由于糠酸莫米松溶液型液体制剂为多剂量包装，因此使用防腐剂可确保制剂在贮存、 使用过程中的生物学稳定性。研究表明，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯 铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一种或上述几种的混合物均可使用。 含有的防腐剂的重量百分率为0.01% 3%，优选0.05% 1%。糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用以下方法制备①取糠酸莫米松，加乙醇，搅拌使 溶解。另取环糊精衍生物，加水适量使溶解，加热至10'C 95。C。②搅拌下将药物的乙醇 溶液加入环糊精衍生物的水溶液中，继续搅拌或超声1分钟 36小时，得糠酸莫米松环糊精 包合物的溶液。③按照一般工艺将该溶液喷雾干本文档来自技高网...

【技术保护点】
糠酸莫米松的水溶液型液体制剂，其特征在于含有重量百分率为０．００５％～１％的糠酸莫米松、０．１％～３０％的环糊精、０．０１％～５％药学可接受的黏度调节剂、０％～３％药学可接受的防腐剂、６１％～９９．８８５％的水以及一定量的药学可接受的ｐＨ调节剂使ｐＨ为３～７。

【技术特征摘要】
1. 糠酸莫米松的水溶液型液体制剂，其特征在于含有重量百分率为0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的环糊精、0.01％～5％药学可接受的黏度调节剂、0％～3％药学可接受的防腐剂、61％～99.885％的水以及一定量的药学可接受的pH调节剂使pH为3～7。2. 按权利要求l所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，其药学可接受的粘度调节剂为羟丙甲 纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素，药学可接受的防腐剂为对羟基苯甲酸丁酯、对羟 基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一种或上述 几种的混合物，药学可接受的pH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的 一种或上述几种的混合物。3. 按权利要求1或2所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，还可含有药学可接受的等渗调节 剂、抗氧剂、金属离子螯合剂。4. 按权利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用鼻腔喷雾的方式给药，每 次使用量为25微克 200微克糠酸莫米松。5. 按权利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，采用鼻腔滴入的方式给药，每 次使用量为25微克 200微克糠酸莫米松。6. 按权利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体制剂，为外用洗剂。7. 按权利要求ll、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液体...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋曙光，孙亚洲，
申请(专利权)人：北京亚欣保诚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[]