含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂制造技术

一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，抗癌有效成分为氯法拉滨和选自抗肿瘤抗生素和／或抗代谢类药物的氯法拉滨增效剂的组合，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒；缓释辅料选自聚乳酸／乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇／聚乳酸、聚乙二醇／聚乳酸、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物、ＥＶＡｃ、脂肪酸与癸二酸共聚物等；助悬剂的黏度为８０ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时），选自羧甲基纤维素等；缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂，能于局部释药达约３０－５０天左右。缓释注射剂和缓释植入剂单独应用能有效抑制肿瘤生长，与化疗药物和／或放疗等非手术疗法联合应用还可显著增强其疗效。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂，属于药物
具体而言，是抗实 体肿瘤的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。(二)
技术介绍
氯法拉滨(Clofarabine)作为一类新的化疗药物已广泛应用于治疗儿童急性粒细胞性 白血病(ALL)、复发或抵抗性急性髓细胞性白血病(AML)、成人白血病和实体肿瘤等多种 恶性肿瘤，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿 瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织 内的渗透和扩散(参见尼提等细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响《癌症研 究》60期2497-503页(2C)00年)(Netti PA， Cancer Res. 2000， 60 (9) : 2497-503))。由于 实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周 围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等瘤内 放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)( Kong Q et al. ， J Surg Oncol. 1998 Oct; 69(2) :76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身 反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物 植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还 可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其 有效的实施。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其 浸润性生长(参见梁等抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润 能力并伴有基因表达的改变《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y， et al.， Int J Cancer. 2004 ;111 (4):484-93))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和 方法便成为一个重要研究课题。(三)
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂，更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。本专利技术抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以 下成分组成缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成抗癌有效成分 0. 5-60%缓释辅料 41-99. 9%助悬剂 0. 0-30%溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。抗癌有效成分为氯法拉滨和氯法拉滨增效剂，氯法拉滨增效剂为具有抑制肿瘤细胞生长 的药物，选自抗肿瘤抗生素和抗代谢类药物。氯法拉滨增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增 加肿瘤细胞对氯法拉滨的敏感性。氯法拉滨制成的药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药，本专利技术的给药方式为局部 缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。就具有抗癌活性 的氯法拉滨而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上 ，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的氯法拉滨在人体或动物体内于一定 的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被 缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释 放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定， 具有非显而易见性。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0. 1 0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸 /乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物 (PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH) 、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、 聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇 酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木 糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬 剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面 活性物质、土温20、 土温40和土温80之一或其组合。氯法拉滨在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为O. 1%—50%，以1%—30%为佳，5% 一20%为最佳。以上氯法拉滨还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、 乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等抗肿瘤抗生素主要选自盐酸阿霉素(adriamycin)、三铁阿霉素、表阿霉素 (印iadriamycin) 、 7-0-甲基诺力口-4' -表阿霉素(7-o-methylnogallol-4'-印iadriamycin) 、 二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C (mitomycin C)、 丝林霉素、放线菌素D (Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、。其中以阿霉素、表阿霉 素、丝裂霉素C、放线菌素D、更生霉素为优选。以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但 不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌 呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。上述抗癌抗生素在缓释注射剂中所占的比例因具体情况而定，可为O. 1%-50%，以 1%-40%为佳，2%-30%为最佳。抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞 周期和DNA合成而发挥作用。抗代谢类药物选自下列之一或组合氟脲苷(fluridine)、脱氧氟尿苷(Doxifloridine ，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、 丁基氟尿嘧 啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪 嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine， 6-TG)、甲 氨蝶呤(methotrexate, MTX)，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、叶酸、10-乙基去氮氨蝶呤(氨 基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5， 10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、卡莫氟 (Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、优福定(Tegafur-Uracil ， UFT)、尿嘧啶 替加氟、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、左亚叶酸钙、亚叶酸钙 (Calcium Levofolinate 、甲酰四氢叶酸钙)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成：（Ａ）缓释微球，包括：抗癌有效成分缓释辅料和（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为氯法拉滨与甲氨蝶呤的组合；所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合：抗癌有效成分为１０％氯法拉滨和１０％甲氨蝶呤，缓释辅料为８０％分子量为３５０００的聚乳酸；以上均为重量百分比。

【技术特征摘要】
1. 一种含氯法拉滨的复方抗癌缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分缓释辅料和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为氯法拉滨与甲氨蝶呤的组合；所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：高化兰，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[]