用作抗糖尿病药物的1,8-萘啶衍生物制造技术

本发明专利技术主要涉及下式（Ⅰ）萘啶衍生物，其中Ｕ、Ｘ、Ｙ和Ｚ之一为氮，其它为Ｃ－Ｒ，其中Ｒ为氢或取代基。更具体地讲，本发明专利技术涉及１，８－萘啶衍生物以及包含所述衍生物的药用组合物。本发明专利技术方法包括给予本发明专利技术萘啶衍生物，目的在于治疗糖尿病和相关疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,8－萘啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及1，8-萘啶衍生物、包含它们的药用组合物以及它们治疗患者的糖尿病和相关疾病的用途。
技术介绍
糖尿病的特征在于葡萄糖代谢降低，除其它症状外，葡萄糖代谢降低本身在糖尿病患者上表现为血液葡萄糖浓度升高。由根本的缺陷将糖尿病主要分为两类糖尿病1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，它是由于患者胰腺中产生胰岛素的β细胞缺乏导致；2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，发生于β细胞功能受损以及胰岛素作用变更的患者。目前用于1型糖尿病患者的疗法是注射胰岛素，而大多数2型糖尿病患者用刺激β细胞功能的药物或增强患者组织对胰岛素的敏感性的药物治疗。目前用于治疗2型糖尿病的药物包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素促分泌剂和甲福明。一段时间后，几乎一半的2型糖尿病患者对上述药物失去反应。在饮食、锻炼以及口服药物疗法失败后进行胰岛素疗法以适当控制血液葡萄糖。胰岛素治疗的缺点是需要药物注射、可能使血糖过低以及体重增加。因为当前疗法的种种问题，需要治疗2型糖尿病的新疗法。特别需要保持正常(葡萄糖依赖性)胰岛素分泌的新疗法。这样的新药物应该具有以下特点促进胰岛素分泌取决于葡萄糖，即只有在血糖升高时化合物才刺激胰岛素分泌；低原发性和继发性治疗失败率；保护胰岛细胞功能。本文公开的新疗法的开发策略是基于环腺苷单磷酸酯(cAMP)的信号转导机制及其对胰岛素分泌的影响。葡萄糖代谢促进ATP-依赖性K+通道的封闭，从而导致细胞去极化以及随后Ca++通道的开放。这又导致胰岛素颗粒胞外分泌。cAMP是葡萄糖刺激性胰岛素分泌的主要调节剂。然而，如果没有葡萄糖或葡萄糖浓度很低时，即便它对胰岛素分泌有影响也非常小。(Weinhaus，A.等，Diabetes 471426-1435(1998))。cAMP对胰岛素分泌的影响被认为是通过蛋白激酶A途径介导。内源性促分泌剂如垂体腺苷酸环化酶活化肽(PACAP)、VIP和GLP-1采用cAMP系统以葡萄糖依赖性方式调节胰岛素分泌(Komatsu，M.等，Diabetes 461928-1938，(1997))。已知磷酸二酯酶(PDE)也参与cAMP系统的调节。PACAP是胰腺β细胞的葡萄糖依赖性分泌的有效刺激器。三种不同的PACAP受体类型(R1、R2和R3)已经被详细描述(Harmar，A.等，Pharmacol.Reviews 50265-270(1998))。PACAP的促胰岛作用通过GTP结合蛋白Gs介导。然后，细胞内cAMP的累积活化β细胞的非选择性阳离子通道，增加i，并促进包含胰岛素的分泌颗粒的胞外分泌。血管活性肠肽(VIP)是28氨基酸肽，首先从猪的十二指肠分离出来(Said和Mutt，Science 1691217-1218，1970；美国专利3,879,371)。这种肽属于结构上相关的包括helodermin、分泌素、促生长素抑制素和高血糖素的短多肽家族。VIP的生物学作用是通过活化结合膜的受体蛋白介导，所述受体蛋白偶合细胞内cAMP信号转导系统。这些受体最初被称为VIP-R1和VIP-R2，但是，后来发现它们是与PACAP-R2和PACAP-R3相同的受体。在进餐后，GLP-1从肠的L-细胞释放出来并且起肠促胰岛素激素的作用(即增强从胰腺β细胞的葡萄糖诱导性胰岛素释放作用)。它是37氨基酸肽，根据组织类型由高血糖素基因差异表达。已经用GLP-1获得了支持β细胞中cAMP水平提高的有益效果的临床数据。给控制很差的2型糖尿病患者输注GLP-1使得他们的空腹血糖水平正常(Gutniak，M.等，New Eng.J.Med.3261316-1322，(1992))，并且继续输注可改善这些正常患者的β细胞功能(Rachman，J.等，Diabetes 451524-1530，(1996))。最近的报道证实GLP-1改善葡萄糖耐量降低患者的β-细胞对葡萄糖的反应能力(Byrne M.等，Diabetes 471259-1265(1998))。但是，由于所述肽的半衰期短，所以所有上述效果都是短暂的。专利技术概述本专利技术提供用于治疗糖尿病和相关疾病的化合物、药用组合物以及使用所述化合物或组合物的治疗方法。本专利技术化合物包括下式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中R1选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基和A-R9，或者R1选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R10选自硝基、腈基、羟基、卤素、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)；R13选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；R11和R12独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；A选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及1-8个碳原子的卤代烷基；R9选自羟基、1-6个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代；或 R9选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自１－８个碳原子的烷基、２－８个碳原子的烯基、２－８个碳原子的炔基和Ａ－Ｒ↑［９］，或者Ｒ↑［１］选自６－１０个碳原子的芳基、２－９个 碳原子和１－４个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的杂芳基、３－８个碳原子的环烷基、４－８个碳原子的环烯基、３－６个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的５－７元杂环烷基以及３－６个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的５－７元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或２－５个碳原子和１－３个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的５－６元杂芳基稠合，和／或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为Ｃ（＝Ｏ），所有以上基团可以被１－３个Ｒ↑［１０］取代；Ｒ↑［１０］选自硝基、腈基、羟基、卤素、１－６个碳原子的酰基、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的烯基、２－６个碳原子的炔基、１－６个碳原子的卤代烷基、１－６个碳原子 的烷氧基、１－６个碳原子的卤代烷氧基、３－６个碳原子的环烷氧基、６－１０个碳原子的芳基、２－９个碳原子和１－４个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的杂芳基、ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１１］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［１１］、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、ＮＨＳ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１３］、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［１３］、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨＲ↑［１１］、３－６个碳原子的环烷基、３－６个碳原子的环烯基、３－６个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的５－７元杂环烷基以及３－６个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的５－７元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或２－５个碳原子和１－３个选自Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［０－２］和Ｏ的杂原子的５－６元杂芳基稠合，和／或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为Ｃ（＝Ｏ）；Ｒ↑［１３］选自１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的烯基、２－６个碳原子的炔基、１－６个碳原子的卤代烷基、３－６个碳原子的环烷基以及４－ ６个碳原子的环烯基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立选自氢、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的烯基、２－６个碳原子的炔基、１...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y王，DE冈，Q刘，SX梁，WH布洛克，D刘，SR马努森，T李，ES穆尔，JE伍德，N齐，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]