脱乙酰酶抑制剂的使用方法技术

本发明专利技术提供了治疗和／或预防病理性心脏肥大和心力衰竭的方法，该方法包括施用异羟肟酸化合物，其为脱乙酰酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脱乙酰酶抑制剂的使用方法专利说明脱乙酰酶抑制剂的使用方法 本专利技术涉及作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的异羟肟酸化合物。本专利技术的化合物可用作治疗和/或预防心脏肥大和心力衰竭的药物。 背景 组蛋白的可逆乙酰化是通过改变转录因子至DNA的可接近性起作用的基因表达的主要调节剂。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白乙酰化水平以维持平衡。HDA的抑制导致高乙酰化组蛋白蓄积，这产生各种细胞应答。 已经研究了HDA抑制剂对癌细胞的治疗作用。例如，已经报道丁酸及其衍生物、包括苯基丁酸钠在人结肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系中体外诱导细胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不是有用的药理活性剂，因为它们趋向于被快速代谢，具有非产短的体内半衰期。其它已经被广泛研究了其抗癌活性的HDA抑制剂有曲古抑菌素A和trapoxin(曲坡欣)。曲古抑菌素A为抗真菌药和抗生素，为哺乳动物HDA的可逆抑制剂。trapoxin(曲坡欣)为环状四肽，其为哺乳动物HDA的不可逆抑制剂。虽然已经研究了曲古抑菌素和trapoxin(曲坡欣)的抗癌活性，但是这些化合物的体内不稳定性使得它们较不适宜作为抗癌药。 还研究了HDA抑制剂对病理性心脏肥大和心力衰竭的治疗作用。过表达Hop(由心肌细胞表达的同源结构域蛋白)的转基因小鼠发生严重的心脏肥大、心脏纤维化和早产儿死亡。使用HDA抑制剂曲古抑菌素A治疗这些动物预防了心脏肥大(Kook等人，2003)。此外，曲古抑菌素A还减弱了因输注异丙肾上腺素诱发的肥大。曲古抑菌素的体内不稳定性使得它较不适宜作为心力衰竭的治疗选项。因此，对于适于治疗和/或预防病理性心脏肥大和改善或逆转导致心力衰竭和死亡的生化过程的活性剂存在迫切需求。 概述 本专利技术提供了可用作药物活性剂的有效的式(I)脱乙酰酶抑制剂化合物或其可药用盐， 其中 R1为H、卤素或直链C1-C6烃基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个下文对烃基取代基所述的取代基取代)； R2选自H、C1-C10烃基(例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-和-(CH2)nR7； R3和R4相同或不同且独立地为H、C1-C6烃基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所连接的氮一起和R3与它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环； R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环和混合的芳基及非芳基多杂环； n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1为1-6时，碳原子各自可以任选地和独立地被R3和/或R4取代； X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烃基如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11； R6选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基、2-苯基乙烯基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14； R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6； R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)和杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)； R9选自C1-C4烃基如CH3和CF3、C(O)-烃基如C(O)CH3和C(O)CF3； R10和R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烃基和-C(O)-烃基； R12选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、芳基、混合的芳基及非芳基多环、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)和杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)； R13和R14相同或不同且独立地选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基，或者R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环； R15选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12； R16选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12； R17选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、多杂芳基和NR13R14； m为选自0-6的整数；且 Z选自O、NR13、S和S(O)。 本专利技术的化合物适于在特别有效地治疗和/或预防病理性心脏肥大和心力衰竭的药物组合物中用作活性剂。该药物组合物具有药物有效量的本专利技术的活性剂以及它可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的术语药物有效量表示施用于宿主以获得治疗结果所需的量，所述的治疗结果尤其是对病理性心脏肥大和心力衰竭的抑制作用，例如对病理性肥大心脏细胞及其有害结果、包括心力衰竭和心律失常发生的抑制作用。 详细描述 本专利技术提供了作为脱乙酰酶抑制剂、优选组蛋白脱乙酰酶抑制剂的异羟肟酸化合物、例如异羟肟酸类。异羟肟酸化合物非常适于治疗和/或预防病理性心脏肥大和心力衰竭。本专利技术的异羟肟酸化合物具有结构(I)或其可药用盐 其中 R1为H、卤素或直链C1-C6烃基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个下文对烃基取代基所述的取代基取代)； R2选自H、C1-C10烃基(优选C1-C6烃基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-和-(CH2)nR7； R3和R4相同或不同且独立地为H、C1-C6烃基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所连接的氮一起和R3与它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环； R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗和／或预防哺乳动物的病理性心脏肥大和心力衰竭的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］为Ｈ、卤素或直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基；　　　　Ｒ↓［２］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］环烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］杂环烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］杂环烃基烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［６］、氨基酰基、ＨＯＮ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↓［１］）－芳基－烃基－和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［７］；　　　　Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同且独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基、酰基或酰基氨基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们所连接的碳一起表示Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ或Ｃ＝ＮＲ↓［８］，或者Ｒ↓［２］与它所连接的氮一起和Ｒ↓［３］与它所连接的碳一起可以形成Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；　　　　Ｒ↓［５］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］环烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］杂环烃基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环和混合的芳基及非芳基多杂环；　　　　ｎ、ｎ↓［１］、ｎ↓［２］和ｎ↓［３］相同或不同且独立地选自０－６，当ｎ↓［１］为１－６时，碳原子各自可以任选地和独立地被Ｒ↓［３］和／或Ｒ↓［４］取代；　　　　Ｘ和Ｙ相同或不同且独立地选自Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］、ＯＲ↓［９］、ＳＲ↓［９］、ＣＮ和ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；　　　　Ｒ↓［６］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］环烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］杂环烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、ＯＲ↓［１２］和ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］；　　　　Ｒ↓［７］选自ＯＲ↓［１５］、ＳＲ↓［１５］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［１６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１７］、ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］和ＮＲ↓［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］；　　　　Ｒ↓［８］选自Ｈ、ＯＲ↓［１５］、ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］环烃基、Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-8-10 60/707,1371.治疗和/或预防哺乳动物的病理性心脏肥大和心力衰竭的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐其中R1为H、卤素或直链C1-C6烃基；R2选自H、C1-C10烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-和-(CH2)nR7；R3和R4相同或不同且独立地为H、C1-C6烃基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所连接的氮一起和R3与它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环和混合的芳基及非芳基多杂环；n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1为1-6时，碳原子各自可以任选地和独立地被R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烃基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；R6选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、OR12和NR13R14；R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；R8选自H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S伊祖莫，SS舍蒂，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]