盐酸托烷司琼微囊及其注射剂生产方法技术

本发明专利技术提供一种用于治疗呕吐的盐酸托烷司琼冻干制剂，含有盐酸托烷司琼、明胶、葡聚糖、亲油乳化剂、亲水乳化剂和冻干支持剂。本发明专利技术还涉及一种制备所述盐酸托烷司琼冻干制剂的方法，包括如下步骤：（１）将盐酸托烷司琼加入注射水中，完全溶解；（２）向步骤（１）所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；（３）向步骤（２）所得溶液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；（４）将所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，固化后过滤出微囊，用水或ｐＨ调节剂洗涤微囊至ｐＨ５～７；（５）将冻干支持剂溶于注射水，和微囊混合均匀，分装，冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一种注射用盐酸托烷司琼微囊，还提供一种盐酸托垸司琼冻 干粉针及其制备方法。属于医药领域。技术背景盐酸托垸司琼是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3 (5-HT3) 受体的强效、高选择性竞争拮抗剂。手术或某些物质包括一些化疗药刺激下 可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。 本品主要通过选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射， 另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后 区的迷走神经的刺激作用有关。盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定，容易被水解分离，产生不溶性可见异 物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干剂。目前市售的冻干剂都 是将盐酸托烷司琼和支持物加水溶解，冷冻干燥制得。冻干制剂在使用时要 用水为溶剂，也会造成盐酸托垸司琼被水解分离，复溶后澄明度差。这就需 要研究出一种在复溶时，仍能保持足够稳定性的盐酸托烷司琼冻干制剂，以 满足临床上的需要。
技术实现思路
为克服上述现有技术缺陷，本专利技术的目的在于提供一种水溶液中具有足 够稳定性的注射用盐酸托烷司琼微囊。本专利技术技术方案如下本专利技术提供一种注射用盐酸托垸司琼微囊，由盐酸托烷司琼和辅料组成， 其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸托垸司琼l份，明胶2 6份，葡聚糖1 4份，乳化剂0.5 5份。其中，上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中，所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂:亲 水乳化剂为1:0.5 3。其中，上述所述的注射用盐酸托垸司琼微囊，其中，所述的亲油乳化剂 选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂 中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬 脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。其中，本专利技术所述的注射用盐酸托垸司琼微囊，是通过包含如下步骤的 方法制得(1) 将盐酸托烷司琼加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包 水复乳液；(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得 微囊。作为本专利技术优选实施方案之一，上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊， 其中所述的亲油乳化剂为蛋黄卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。本专利技术上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中所述强碱固化液选自 氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液；作为 优选，所述强碱固化液的浓度为2mol/L-6mol/L。更优选所述的固化液为 2mol/L-6mol/L的氢氧化钠溶液。本专利技术上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中所述微囊粒径为 50|Am~600)_im，优选为50, 100,。作为本专利技术另一专利技术目的，还提供一种制备上述所述的注射用盐酸托烷司琼微囊的方法，其特征在于包含如下步骤(1) 将盐酸托垸司琼加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包 水复乳液；(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得作为本专利技术另一专利技术目的，还提供一种盐酸托垸司琼冻干粉针，以盐酸 托垸司琼为有效成分，其特征在于是由盐酸托烷司琼微囊和冻干支持剂组成， 其中所述的盐酸托烷司琼微囊是上述所述的注射用盐酸托垸司琼微囊。其中，上述所述的盐酸托垸司琼冻干粉针，其中所述的冻干支持剂选自 甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯垸酮、甘氨酸、木糖醇 或山梨醇中的一种或两种以上，优选所述的冻干支持剂为甘露醇或葡萄糖。作为本专利技术具体方案之一，所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，各组分用量为盐酸托垸司琼 明胶2~5g 6 20g 5~8g亲油乳化剂 l~7g 亲水乳化剂 l~7g 冻干支持剂 50~300g 作为本专利技术优选方案之一，其中所述的盐酸托烷司琼冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得(1) 将盐酸托垸司琼加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包 水复乳液；(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，滤 出微囊，将所得微囊用水漂洗或含pH调节剂溶液洗至pH为5~7;(5) 将冻干支持剂溶于注射用水，和步骤(4)所得微囊混合均匀，分装后冷 冻干燥，得盐酸托垸司琼冻干粉针。本专利技术所述的亲油乳化剂用于制备油包水乳液，可选用任意一种药学上 可接受的亲油乳化剂，例如可以选用但不限于司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种。本专利技术优选使用 蛋黄卵磷脂。本专利技术所述的亲水乳化剂用于制备水包油包水复乳液，可选用任意一种 药学上可接受的亲水乳化剂，例如可以选用但不限于吐温、泊洛沙姆、聚氧 乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。本专利技术优选使用吐温。盐酸托烷司琼微囊具有缓释和靶向给药的效果。其中微囊粒径直接影响 所包药物的释放速率和药物在体内的吸收部位。作为本专利技术的优选实施方式， 在提高盐酸托烷司琼在水溶液中的稳定性后，还可以通过制备一定粒径的微 囊来提高所述注射用盐酸托烷司琼微囊的药效。本专利技术所述的注射用盐酸托 垸司琼微囊的微囊粒径优选为50pm 60(^m，进一步优选为50Hm 10(^m。上述所述方法中所述pH调节剂，可以为酸性物质，例如可以选用无机 酸或有机酸。其中所述无机酸例如选自盐酸、磷酸、醋酸、硼酸中的一种或 几种；所述有机酸选自柠檬酸、苹果酸、丁二酸，马来酸、延胡索酸、酒石 酸、琥珀酸、胆酸中的一种或几种。本专利技术所述制备注射用盐酸托垸司琼微囊方法中，制备油包水乳液和水 包油包水复乳液可采用本领域常用的方法，例如机械搅拌法、高压均质法 或超声法。本专利技术所述强碱固化液可以使用氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙 醇钠固化液或叔丁基钠固化液，所述强碱固化液的浓度为2mol/L-6mol/L。本 专利技术优选使用氢氧化钠固化液，进一步优选使用浓度为2mol/L-6mol/L的氢氧 化钠固化液。为了使盐酸托烷司琼微囊具有良好的机械强度和释药速度，需对固化时 间加以控制。固化时间过短会造成包埋率下降，固化时间越长，微囊的刚性 越大，微囊的溶胀度越小，同时交联程度也越大，微囊中的微通道减少，药 物的释放速度减慢。在本专利技术所提供的制备方法中，盐酸托垸司琼微囊的固 化时间为10min-60min,更优选为20min-40min。本专利技术制备所述盐酸托烷司琼冻干制剂的方法为本
的常用技 术，可以通过常规试验确定合适的冷冻干燥工艺参数。本专利技术采用锐孔+高压静电法制备盐酸托烷司琼微囊。本专利技术对电场强 度、注射器和强碱固化液之间的距离和复乳液的推进速度均没有特别限制。 作为优选，所述电场强度可以保持在不小于2.2kv;所述复乳液的推进速度为5ml/min-20ml/min。为了更好的固化盐酸托烷司琼微囊，提高固化的均一性， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用盐酸托烷司琼微囊，由盐酸托烷司琼和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸托烷司琼１份，明胶２～６份，葡聚糖１～４份，乳化剂０．５～５份。

【技术特征摘要】
1. 一种注射用盐酸托烷司琼微囊，由盐酸托烷司琼和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸托烷司琼1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份。2. 根据权利要求l所述的注射用盐酸托垸司琼微囊，其中，所述的乳化剂包括亲 油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂:亲水 乳化剂为1:0.5 3。3. 根据权利要求1一2所述的注射用盐酸托烷司琼微囊，其中，所述的亲油乳化 剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂 中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。4. 根据权利要求1—3所述的注射用盐酸托垸司琼微囊，其是通过包含如下步骤 的方法制得(1) 将盐酸托垸司琼加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复 乳液；(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。5. —种盐酸托垸司琼冻干粉针，以盐酸托烷司琼为有效成分，其特征在于是由盐 酸托垸司琼微囊和冻干支持剂组成，其中所述的盐酸托烷司琼微囊是上述权利要求 1 一4任一项所述的注射用盐酸托垸司琼...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱民，
申请(专利权)人：海南百那医药发展有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]