盐酸甲氯芬酯微囊及其注射剂生产方法技术

本发明专利技术提供一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊及其生产方法。所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂。本发明专利技术还提供一种盐酸甲氯芬酯冻干粉针的生产方法。本发明专利技术所提供的盐酸甲氯芬酯冻干制剂，由于使用了在水中稳定性高的盐酸甲氯芬酯微囊，因而在复溶时盐酸甲氯芬酯不会发生水解，复溶后澄明度好，产品稳定性和质量好，有利于长期贮存。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊及其制备方法，本专利技术还涉及 一种盐酸甲氯芬酯冻干制剂及其制备方法。属于医药领域。技术背景盐酸甲氯芬酯是法国科学家Thuillier教授于1957年人工合成，其化学 名称为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸盐，是使用多年的中枢兴奋药，主要用于 脑外伤昏迷、新生儿缺氧、神经粗乱，并且可以控制因睡眠过深、觉醒警戒 点较低引起的儿童遗尿症。1996年发现其具有清除神经细胞的脂褐素、自由 基，促进机体代谢，保护细胞膜，增强记忆和提高智能作用，称它为脑细胞 代谢的活化剂，能够促进脑细胞对碳水化合物的利用，增加脑对氧的摄入量， 促进氧化还原过程，增加脑皮质血流量，从而促进脑细胞代谢，激活脑干网 状结构的功能，增加网状结构的单位放电量，使处于抑制状态的中枢神经系 统具有兴奋作用。由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉给药 的剂型为无菌分装制剂和冷冻干燥制剂。而无菌分装制剂生产周期长，成本 高，单批产量少，从而限制了本品在临床上的广泛应用；冷冻干燥制剂为水 溶液冷冻干燥后制得的冻干粉针，产品的稳定性不好，尽管很多生产厂家在 生产过程中加入了大量的附加剂，用以稳定原料本身的变化，改善药品质量， 但效果并不尽如人意。这就需要研究出一种在水溶液中具有足够稳定性的盐 酸甲氯芬酯新制剂，以满足临床上的需要。
技术实现思路
为克服上述现有技术缺陷，本专利技术的目的在于提供一种水溶液中具有足 够稳定性的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。本专利技术技术方案如下本专利技术提供一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由盐酸甲氯芬酯和辅料组成， 其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸甲氯芬酯l份，明胶2 6份，葡聚糖1 4份，乳化剂0.5 5份。其中，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂:亲水乳化剂为1:0.5 3。其中，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的亲油乳化剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。其中，本专利技术所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，是通过包含如下步骤的方法制得-(1) 将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包 水复乳液；(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。作为本专利技术优选实施方案之一，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊， 其中所述的亲油乳化剂为大豆卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。本专利技术上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述强碱固化液选自 氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液；作为 优选，所述强碱固化液的浓度为3mol/L-6mol/L。更优选所述的固化液为 3mol/L-6mol/L的氢氧化钠溶液。本专利技术上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述微囊粒径为 50pm 800iam，优选为50|am~100nm。作为本专利技术另一专利技术目的，还提供一种制备上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊的方法，其特征在于包含如下步骤(1) 将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得 微囊。作为本专利技术另一专利技术目的，还提供一种盐酸甲氯芬酯冻干粉针，以盐酸 甲氯芬酯为有效成分，其特征在于是由盐酸甲氯芬酯微囊经冷冻干燥而制成， 其中所述的盐酸甲氯芬酯微囊是上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。作为本专利技术优选方案之一，其中所述的盐酸甲氯芬酯冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得(1) 将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包 水复乳液；(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，滤 出微囊；(5) 步骤(4)所得微囊用水漂洗或含pH调节剂溶液洗至pH为5~7，分装后 冷冻干燥，得盐酸甲氯芬酯冻干粉针。为了克服盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定的缺陷，本专利技术采用微囊技 术对盐酸甲氯芬酯进行包埋。本专利技术并非简单的将盐酸甲氯芬酯包埋在任何 囊材的高分子材料中，这样虽有助于提高盐酸甲氯芬酯在水中的稳定性，但 仍不能满足临床用药的要求。本专利技术意外地发现，通过使用明胶和葡聚糖作 为辅料，能进一步提高盐酸甲氯芬酯在水中稳定性，最终达到临床用药的要 求。作为本专利技术具体方案之一，其中所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊各组分盐酸甲氯芬酉l60 250g180 800g葡聚糖150 300g亲油乳化剂10~300g亲水乳化剂10~300g本专利技术所述的亲油乳化剂用于制备油包水乳液，可选用任意一种药学上 可接受的亲油乳化剂，例如可以选用但不限于司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种。其中使用磷脂类 亲油乳化剂，特别是大豆卵磷脂，经机械搅拌法、高压均质法或超声法等方 法制备的油包水乳液稳定性好，液体直径均一。因此本专利技术优选使用大豆卵 磷脂。本专利技术所述的亲水乳化剂用于制备水包油包水复乳液，可选用任意一种 药学上可接受的亲水乳化剂，例如可以选用但不限于吐温、泊洛沙姆、聚氧 乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。本专利技术优选使用吐温。盐酸甲氯芬酯微囊具有缓释和耙向给药的效果。其中微囊粒径直接影响 所包药物的释放速率和药物在体内的吸收部位。作为本专利技术的优选实施方式， 在提高盐酸甲氯芬酯在水溶液中的稳定性后，还可以通过制备一定粒径的微 囊来提高所述注射用盐酸甲氯芬酯微囊的药效。本专利技术所述的注射用盐酸甲 氯芬酯微囊的微囊粒径优选为50nm~800nm，进一步优选为50|am 100pm。上述所述方法中所述pH调节剂，可以为酸性物质，例如可以选用无机 酸或有机酸。其中所述无机酸例如选自盐酸、磷酸、醋酸、硼酸中的一种或 几种；所述有机酸选自柠檬酸、苹果酸、丁二酸，马来酸、延胡索酸、酒石 酸、琥珀酸、胆酸中的一种或几种。本专利技术所述制备注射用盐酸甲氯芬酯微囊方法中，制备油包水乳液和水 包油包水复乳液可采用本领域常用的方法，例如机械搅拌法、高压均质法 或超声法。本专利技术采用锐孔+高压静电法制备盐酸甲氯芬酯微囊。本专利技术对电场强 度、强碱固化液浓度、注射器和强碱固化液之间的距离和注射器的推进速度 均没有特别限制。作为优选，所述电场强度可以保持在不小于2.2kv;所述注 射器的推进速度为5ml/min-20ml/min。所述强碱固化液可以使用氢氧化钠固 化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液，所述强碱固化液 的浓度为3mol/L-6mol/L。本专利技术优选使用氢氧化钠固化液，进一歩优选使用 浓度为3mol/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸甲氯芬酯１份，明胶２～６份，葡聚糖１～４份，乳化剂０．５～５份。

【技术特征摘要】
1. 一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸甲氯芬酯1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份。2. 根据权利要求l所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化剂包括亲 油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂:亲水 乳化剂为1:0.5 3。3. 根据权利要求1一2所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的亲油乳化 剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂 中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂 酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。4. 根据权利要求1一3所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其是通过包含如下步骤 的方法制得(1) 将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3) 向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复 乳液；(4) 将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。5. 根据权利要求4所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述的亲油乳化剂为大 豆卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。6. 根据权利要求4所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其特征在于所述强碱固化 液选自氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱民，
申请(专利权)人：海南百那医药发展有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]