适于在一天内治疗疟疾的医药组成物制造技术

本发明专利技术涉及一种适于在一天的时间内对疟疾提供治疗的医药组成物，该医药组成物包括抗疟疾剂、磺胺甲氧吡嗪和二氢叶酸还原酶抑制剂，其中，所述抗疟疾剂选自于由蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯组成的组，且该医药组成物还包括一种或多种医药上可接受的赋形剂、载体和／或稀释剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种适于在一天内治疗疟疾的医药组成物以及该医药组成物的应用或该医药组成物的用于治疗疟疾的组分。
技术介绍
以药物抵抗疟疾是严重的临床和公共健康问题。疟疾是由于寄生虫恶性疟原虫的感染引起的。这种寄生虫已发展了逃避许多已知的抗疟疾剂通过基因方法或非基因方法产生的作用的多种能力。 许多年前就已经了解到，青蒿素，即一种具有过氧化物半体(peroxidemoiety)的倍半萜内酯，是一种强效的抗疟疾剂。通常从黄花蒿(Artemisiaannua L)中分离出青蒿素，且青蒿素的许多衍生物是已知的，诸如具有相似的抗疟疾活性的蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素和青蒿琥酯。 自从发现作为抗疟疾剂的分子以来，基于青蒿素的单一疗法，即利用一种活性化合物的疗法，已在亚洲和非洲的正在进行的抵抗疟疾的战斗中得到了广泛的应用。 三天的短疗程足以治愈患者，但是在这种情况下的复发是非常普遍的。因此，建议将治疗延长到5天以至7天。这带来了良好的结果，如果充分完成5天的疗程的话，那么5天的疗程在跟踪28天的情况下带来大于90％的治愈率。 虽然对青蒿素或其衍生物进行给药可有效地抵抗恶性疟原虫的感染，但是这种单一疗法的缺点之一是这种单一疗法最少需要5天。另一缺点是青蒿素或其衍生物是抵抗疟疾的最后防线，这使得许多人担忧对这些抗疟疾剂的抗性可能会发展。 近两年来，为了避免疟疾寄生虫恶性疟原虫的抗药性的发展，世界卫生组织(WHO)和其它组织(如，Médecins sans frontières，MSF)已提议将青蒿素单一疗法与通常也为抗疟疾剂的具有不同的作用模式的一种或多种药物进行组合，以减缓或消除对这些抗疟疾剂的抗性的发展并进一步通过减少治疗期来提高患者的依从性。 公共类以及公司类研究已接受了这种挑战并已开发出了若干可能的组合。组合疗法的存在方式为青蒿素或其衍生物与多种其它已知的或未知的抗疟疾化合物的共包装(co-blister)或固定剂量制剂。这些组合疗法的特定示例为青蒿琥酯与氨酚喹的组合、蒿甲醚与苯芴醇的组合、青蒿琥酯与甲氟喹的组合，且建议的特定示例为青蒿琥酯与氯胍/氨苯砜的组合以及双氢青蒿素与哌喹的组合。 理论上，这些组合应该廉价、易于给药、对儿童和孕妇安全，且药物的清除半衰期应当匹配以在整个治疗间隔期间保持协同，而且制剂应该在炎热条件下稳定。 一种有前途的组合表现为青蒿素与两类抗叶酸剂(antifolate agent)的组合，所述抗叶酸剂诸如二氢叶酸合成酶(DHPS)抑制剂和二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂。DHPS抑制剂通过与对氨基苯甲酸竞争DHPS酶上的反应位来产生作用。DHFR抑制剂完全抑制在叶酸生物合成的最后步骤中的酶。 磺胺药，如磺胺多辛、磺胺甲噁唑、磺胺林和氨苯砜，属于DHPS抑制剂的范畴，而DHFR组通常用甲氧苄胺嘧啶、乙胺嘧啶和/或(氯)胍表示。虽然从技术方面而言，抗叶酸治疗是以自身进行的组合治疗，但是从整体角度而言是因为目标相同的代谢途径。 抗叶酸疗法对疟疾的应用始于Hoffman la Roche引入磺胺多辛与乙胺嘧啶的固定组合，人们熟知的是Fansidar。在Farmitalia之后不久，出现了属于DHPS组的磺胺甲氧吡嗪(也称作磺胺林)与属于DHFR组的乙胺嘧啶的组合，即Metakelfin。然而，由于Fansidar是在该类疗法中的第一种药物，且在市场中大量存在Roche产品，所以Metakelfin从未达到期望的销售额，Fansidar变为市场中主要的抗疟疾药物。 因为已知疟疾寄生虫已发展了使得这些药物的效果变差的基因点突变，所以在过去的几年内以抗叶酸疗法已显示出降低的效力。在关于疟疾寄生虫对磺胺药的抗性增加的讨论中，关于Fansidar的研究变得有益。不幸的是，这导致了许多总结，最终使得大多数人认为所有的磺胺药都是一样的。 上述青蒿素或其衍生物与两种不同类型的叶酸抑制剂的组合，具体地讲，是青蒿琥酯与乙胺嘧啶的组合，在三天内有效地治疟疾疗。为此，这些化合物通常以片剂的形式给药，其中，所述片剂包括三天期间的青蒿素或其衍生物(诸如青蒿琥酯)，且叶酸抑制剂磺胺多辛和乙胺嘧啶在该治疗的第一天期间以单剂量给服。 然而，由于下面的至少四个原因，所以仍然需要进一步减少治疗时间。 第一，为了避免发生对所使用的抗疟疾剂的抗性，治疗时间应该尽可能的短。这是因为从系统中将恶性疟原虫寄生虫清除得越快，留给寄生虫发展抗药性的时间就越少。 第二，治疗持续时间越短，会使得完全完成治疗越容易。这还减小了恶性疟原虫寄生虫发展抗性的风险。 第三，需要较少的治疗天数的更短的治疗方案可更容易让经训练的医师和护士进行监测，此外，使得可以在更短的时间段内在当地诊所中对更多的人进行治疗。 第四，因为生病的时间减少，所以治疗方案越短，至少对患者越方便。 具体实施例方式根据本专利技术，提供了一种医药组成物，该医药组成物包括抗疟疾剂、磺胺甲氧吡嗪(SM)和二氢叶酸还原酶抑制剂，其中，所述抗疟疾剂选自于由蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯组成的组，且该医药组成物还包括一种或多种医药上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。 磺胺甲氧吡嗪是属于二氢叶酸合成酶(DHPS)抑制剂类的特征明显的磺胺药物，且磺胺甲氧吡嗪从化学方面来说非常接近于磺胺多辛，但是从生物学方面来说与磺胺多辛非常不同，例如，磺胺甲氧吡嗪的半衰期较磺胺多辛的半衰期更短，磺胺甲氧吡嗪的血浆蛋白结合比磺胺多辛的血浆蛋白结合更少。 在过去，已经论证了磺胺甲氧吡嗪-二氢叶酸还原酶抑制剂(具体地讲为乙胺嘧啶)的组合在治疗恶性疟原虫疟疾方面的效力，尽管这种组合已超过10年没有作为抗疟疾药得到广泛的使用。主要的问题在于所述组合没有减少配子体的数目。这使得传播率更高，且在28天内10％至20％的人遭受再感染或复发。 但是，在与青蒿素进行组合的情况下，不仅增大了治疗的效力，而且还将必要的治疗时间出人意料地减小到一天。 根据本专利技术的一个优选的实施例，抗疟疾剂为青蒿琥酯。因为青蒿琥酯的稳定性和价格，所以优选青蒿琥酯。 根据另一优选的实施例，在根据本专利技术的医药组成物中的二氢叶酸还原酶抑制剂是乙胺嘧啶，其中，乙胺嘧啶是活性最高的二氢叶酸还原酶抑制剂，尽管其它抑制剂可被设计成优选地诸如为(氯)胍。但是，最优选的二氢叶酸还原酶抑制剂仍然是乙胺嘧啶。 在根据本专利技术的医药组成物中，抗疟疾剂与磺胺甲氧吡嗪之间的比优选地为(50～150)∶(200～300)，更优选地为大约100∶250，诸如具体地为100∶250。 此外，磺胺甲氧吡嗪与二氢叶酸还原酶抑制剂之间的比优选地为(200～300)∶(10～15)。在这种情况下，更优选的比为大约250∶12.5，诸如具体地为250∶12.5。 关于在根据本专利技术的医药组成物中的抗疟疾剂与二氢叶酸还原酶抑制剂之间的比，优选的比为(50～150)∶(10～15)，更优选地为大约100∶12.5，诸如具体地为100∶12.5。 根据本专利技术的医药组成物可利用诸如口服、直肠、非消化道(parenteral)或肌内给药途径的常用途径进行给药，但是，优选的给药途径为口服途径。 此外，根据本专利技术的医药组成物的制剂可以为任何在药物领域中已知的剂型，诸如片剂、注射液、胶囊剂、冲剂(granule本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药组成物，所述医药组成物包括抗疟疾剂、磺胺甲氧吡嗪和二氢叶酸还原酶抑制剂，其中，所述抗疟疾剂选自于由蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯组成的组，且所述医药组成物还包括一种或多种医药上可接受的赋形剂、载体和／或稀释剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1、一种医药组成物，所述医药组成物包括抗疟疾剂、磺胺甲氧吡嗪和二氢叶酸还原酶抑制剂，其中，所述抗疟疾剂选自于由蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯组成的组，且所述医药组成物还包括一种或多种医药上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。2、如权利要求1所述的医药组成物，其中，所述抗疟疾剂为青蒿琥酯。3、如权利要求1或权利要求2所述的医药组成物，其中，所述二氢叶酸还原酶抑制剂为乙胺嘧啶。4、如权利要求1至权利要求3中的任意一项所述的医药组成物，其中，抗疟疾剂与磺胺甲氧吡嗪之间的比为(50～150)∶(200～300)，优选地为100∶250。5、如权利要求1至权利要求4中的任意一项所述的医药组成物，其中，磺胺甲氧吡嗪与二氢叶酸还原酶抑制剂之间的比为(200～300)∶(10～15)，优选地为250∶12.5。6、如权利要求1至权利要求5中的任意一项所述的医药组成物，其中，抗疟疾剂与二氢叶酸还原酶抑制剂之间的比为(50～150)∶(10～15)，优选地为100∶12.5。7、如权利要求1至权利要求6中的任意一项所述的医药组成物，对所述医药组成物进行制剂，用于口服、直肠、非消化道或肌内给药。8、如权利要求7所述的医药组成物，其中，所述组成物的制剂为片剂、注射液、胶囊剂、冲剂、栓剂、粉剂、颗粒剂、微粒剂或糖浆剂，优选地为片剂。9、如权利要求1至权利要求8中的任意一项所述的医药组成物，包括用于儿童的大约50mg的青蒿琥酯、大约125mg的磺胺甲氧吡嗪以及大约6.1mg的乙胺嘧啶；用于青少年的大约100mg的青蒿琥酯、大约250mg的磺胺甲氧吡嗪以及大约12.5mg的乙胺嘧啶；用于成年人的大约200mg的青蒿琥酯、大约500mg的磺胺甲氧吡嗪以及大约25mg的乙胺嘧啶。10、一种医药组成物套组，所述医药组成物套组包括两种或三种剂型，其中，所述医药组成物套组包括单独地被包括或者以两种或三种剂型组合地被包括的抗疟疾剂、磺胺甲氧吡嗪和二氢叶酸还原酶抑制剂，其中，所述抗疟疾剂选自于由蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯组成的组。11、如权利要求10所述的医药组成物套组，其中，剂型的制剂为片剂。12、如权利要求10或权利要求11所述的医药组成物套组，其中，抗疟疾剂为青蒿琥酯，二氢叶酸还原酶抑制剂为乙胺嘧啶。13、如权利要求10至权利要求12中的任意一项所述的医药组成物套组，包括含有青蒿琥酯的片剂和含有磺胺甲氧吡嗪和乙胺嘧啶的片剂。14、一种用于预防和/或治疗疟疾的抗疟疾剂、磺胺甲氧吡嗪和...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯普拉托，弗兰斯贺伊简森，
申请(专利权)人：达夫拉法尔玛有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]