作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的4＇-甲磺酰基联苯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的具有式（１）结构的４’－甲磺酰基联苯衍生物及其药物学上可接受的盐，它们被用作高选择性的环加氧酶－２抑制剂，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别定义于本说明书中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的4’-甲磺酰基联苯衍生物。
技术介绍
大多数非甾体类消炎药通过抑制环加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性来产生诸如消炎、止痛和退热的效果。而且，它们可以抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。以前，已知在母牛体内仅发现了作为组成酶的环加氧酶-1。但是现在已阐明了诱导形式的环加氧酶-2。已经确认环加氧酶-2明显有别于环加氧酶-1，并且它可容易地被促分裂原、内毒素、激素、生长因子、细胞因子等类物质所诱导。前列腺素具有各种病理学和生理学功能。具体来说，作为组成酶的环加氧酶-1参与基本的内生前列腺素的分泌，并且在诸如胃的内环境平衡和肾脏血循环等生理功能方面起重要的作用。另一方面，环加氧酶-2由炎症因子、激素、生长因子、细胞因子等引发，并且因此在前列腺素的病理学作用方面起重要的作用。因此，与诸如传统的非甾体类药剂等消炎药相比，由于环加氧酶-2的选择性抑制剂的作用机理不同，所以该抑制剂应该没有副作用，且具有消炎、止痛和退热的效果。而且，估计它还能抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。特别地，它的诸如肠胃毒性、肾脏毒性之类的副作用可能较小。它还可防止收缩性前列腺素类化合物的合成，并且因此抑制前列腺素类化合物引起的平滑肌收缩。因此，它可有效地用于治疗早产、痛经、哮喘和与嗜酸性白细胞相关的一些疾病。此外，许多文献披露，它可广泛用于治疗骨质疏松症、青光眼和抑郁症，特别是用作环加氧酶-2的选择性抑制剂(参考文献John Vane，“走近更好的阿司匹林(Towards a better aspirin)”，自然(Nature)，Vol.367，pp 215-216，1994；Bruno Battistini，Regina Botting和Y.S.Bakhle，“COX-1和COX-2；走近选择性更高的非甾体类消炎药(COX-1 and COX-2；Toward the Development of More SelectiveNSAIDs)”，药物新闻与观察(Drug News and Perspectives)，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“选择性的环加氧酶抑制剂(Selective Cyclooxygenase Inhibitors)”，医药化学年度报告(AnnualReports in Medicinal Chemistry)，James A.Bristol编，Vol.30，pp 179-188，1995)。有报道表明，环加氧酶-2的选择性抑制剂有多种结构形式。在这些形式中，研究最多的是二芳基杂环结构，即一种三环体系，并且采用它来构成多种备选物质。在这种结构中，关键是氨磺酰基或甲磺酰基位于苯基上。该结构的初始物质被确定为Dup697(生物有机和医药化学快报(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，Vol.5，No.18，p2123，1995)。此外，有文献披露了作为衍生物，具有吡唑结构的SC-58635(医药化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)，Vol.40，p1347，1997)和具有呋喃酮结构的MK-966(WO 95/00501)等。
技术实现思路
基于上述技术背景，为了开发作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的新的化合物，本专利技术人作了大量尝试。结果发现，式1的4’-甲磺酰基联苯衍生物满足该要求，于是成功地完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供下述式1的4’-甲磺酰基联苯衍生物及其药物学上可接受的盐。以下将更清楚地描述本专利技术。本专利技术涉及式1的4’-甲磺酰基联苯衍生物及其药物学上可接受的盐。 <式1> 其中，R1和R2分别为氢；被卤素取代或未取代的C1-C4烷基；C3-C7环烷基；含1～3个醚键和/或芳基取代基的C1-C5烷基；取代或未取代的苯基；或取代或未取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环包含1个以上选自氮、硫或氧的杂原子(其中，苯基或杂芳基可被选自氢、甲基、乙基或异丙基的一个或多个取代基取代)。本专利技术的化合物可以以药物学上可接受的盐的形式存在，其中，药物学上可接受的盐表示包含有机盐和无机盐的并且在药物学上是可接受的无毒的盐。所述的无机盐有铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐等，并且优选铵、钙、镁、钾、钠盐。所述的有机盐有伯、仲或叔胺、天然取代的胺、环胺以及通过碱性离子交换树脂制备的改性盐等。优选地，所述的有机盐可选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟胺、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。此外，本专利技术的化合物可以是无毒酸的碱性盐形式，所述的无毒酸包含有机酸和无机酸，并且在药物学上是可接受的。优选地，所述的酸可采用乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙基二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、羟基丁二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、10-十一烯酸等，更优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。优选地，作为环加氧酶-2的选择性抑制剂的式1的本专利技术化合物是R1和R2分别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环戊基或苯甲基。更具体地说，以下是本专利技术优选实施方式中的式1的化合物4’-甲磺酰基-3，4-二甲氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二乙氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二丙氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二异丙氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二环丙氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二丁氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二苯甲氧基联苯；4’-甲磺酰基-3，4-二环戊氧基联苯；以及3-丁氧基-4-异丙氧基-4’-甲磺酰基联苯。另一方面，本专利技术式1的化合物可按下述方法制备。然而，制备本专利技术的化合物的程序并不仅限于下述方法，特别是不限于以下反应溶剂、碱、反应物的用量等。而且，本专利技术的化合物还可通过结合采用本说明书所描述的各种合成方法来制备，或采用本领域其他文献所披露的等同或任意方式的各种合成方法来制备。本领域的技术人员应当理解，可以以上述说明中所披露的概念和具体实施方式为基础，容易地修改或设计其它实施方式。具体来说，本专利技术式1的化合物可采用邻苯二酚作为原料，按下述反应式1和2中的示意性说明来制备。 <反应式1> <反应式2> 其中，R表示R1和R2，式(1a)表示式1的化合物中R1和R2相同。在本专利技术的制备方法中，最重要的是在给原料邻苯二酚引入选择本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１的化合物及其药物学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　〈式１〉　　　　其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为氢；　　　　被卤素取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　　　　Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；　　　　含１～３个醚键和／或芳基取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；　　　　取代或未取代的苯基；或　　　　取代或未取代的５元或６元杂芳基，所述杂芳基包含１个以上选自氮、硫或氧的杂原子，其中，苯基或杂芳基可被选自氢、甲基、乙基或异丙基的一个或多个取代基取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵日焕，林智雄，卢智英，金钟勋，朴相旭，柳炯喆，金济鹤，全萤沃，王昭英，李恩英，
申请(专利权)人：第一制糖株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]