本发明专利技术公开了一种辅酶Ｑ↓［１０］中间体的提纯方法。将反式异构体与顺式异构体的比例为１∶０．０１～２．０的下述化合物１．０ｇ在回流下，溶于５～２５ｍｌ结晶溶剂，以每小时降低２～１０℃的速度缓慢降温，在－２０～５℃下结晶１２～２４小时，选择性结晶出反式异构体，Ｒ为取代基团。本发明专利技术通过结晶的方法，从辅酶Ｑ↓［１０］中间体的顺反异构体的混合物中提纯反式异构体，简便易行；提纯过程避免了使用代价高昂的柱层析；反式异构体的结晶回收率和结晶纯度均较高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种辅酶Q10中间体的提纯方法。
技术介绍
辅酶Q10(Coenzyme Q10，简称CoQ10)，又称泛醌(Ubiquinone-50)，其分子式如下所示 辅酶Q10在动物、植物、微生物等细胞体内与线粒体内膜相结合，是呼吸链中的重要递氢体，是细胞自身产生的天然抗氧化剂，细胞代谢的激活剂，能够提高机体的免疫力。辅酶Q10是具有极高应用价值的一种药物，可有效预防心力衰竭、心律失常、中风、高血压、心脏病发作、动脉硬化、肌肉萎缩、牙龈萎缩和艾滋病等疾病。辅酶Q10具有广阔的应用前景，其制备也一直是较为活跃的研究领域。其中一类较有前景的路线，是先向母环上引入一个末端官能团化的异戊二烯单元，再与茄尼醇的衍生物连接，合成辅酶Q10。几条代表性的路线如下(1)1979年，S Terao等(J.Org.Chem.，1979，44868-869) 其中，中间体2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二苄醚由下式制得 (2)1981年，Y.Fujita等(Bull.Chem.Soc.Jpn，1982，1325-1326) 其中，中间体2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二(2-甲氧基乙氧基甲基)醚由下式制得 (3)2003年，Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927) 其中，中间体2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二甲醚由下式制得 以上几条路线所用到具有如下通式的中间体 R为取代基团该中间体在合成过程中会以顺反异构体的混合物的形式存在，必须分离得到反式的异构体，才能保证最终目标产物辅酶Q10的全反式构型。目前文献所报导的分离方法都是通过柱层析分离出反式的异构体，由于柱层析消耗溶剂量大，操作时间长，不能连续操作，代价高昂，故在工业化规模上无实际应用价值。
技术实现思路
本专利技术公开了一种辅酶Q10中间体的提纯方法它是将1.0g下述化合物的顺反异构体的混合物在回流下，溶于5～25ml结晶溶剂，以每小时降低2～10℃的速度缓慢降温，在-20～5℃下结晶12～24小时，选择性结晶出反式异构体， 其中R为取代基团。本专利技术具有如下的优点通过结晶的方法，从辅酶Q10中间体的顺反异构体的混合物中提纯反式异构体，简便易行；提纯过程避免了使用代价高昂的柱层析；反式异构体的结晶回收率和结晶纯度均较高。是一条可大规模操作，代价低廉的反式异构体提纯方法，该提纯方法更具工业化价值。具体实施例方式本专利技术通过结晶提纯下述化合物的反式异构体。反式异构体与顺式异构体的比例为1∶0.01～2.0的下述化合物1.0g在回流下，溶于5～25ml结晶溶剂，以每小时降低2～10℃的速度缓慢降温，在-20～5℃下结晶12～24小时，选择性结晶出反式异构体。 R为取代基团反式异构体与顺式异构体的混合物在结晶溶剂的回流温度下溶解，溶于尽可能少的结晶溶剂，以提高结晶的回收率。结晶溶剂的用量对结晶有着重要的影响，使用较大的溶剂量时，晶体的收率会降低，但晶体的纯度可提高；使用较小的溶剂量时，晶体的收率会提高，但晶体的纯度将降低。因此所使用的溶剂量是综合考虑结晶的收率和纯度的结果。每1.0g顺反异构体的混合物溶于5～25ml结晶溶剂，优选为7～15ml。降温速度对结晶过程有着重要的影响。当降温速度过快时，容易产生块状固体的析出，影响结晶的选择性和晶体的纯度；同时由于结晶溶剂的回流温度已接近该中间体的熔点，冷却速度过快时，甚至可能出现该中间体以油状物析出的情况，导致结晶失败。因此必须控制降温速度。降温速度为每小时降低2～10℃，优选为4～8℃。结晶温度是一个结晶过程的重要影响因素，在较高温度下结晶时，可获得较高的晶体纯度，但晶体的收率将下降；而在较低温度下结晶时，可获得较高的晶体收率，而晶体纯度将下降。结晶温度的选取是结晶的收率和纯度综合考虑的结果。结晶温度为-20～5℃，优选为-15～0℃。晶体的生长是一个缓慢的过程，足够慢的晶体生长过程可以保证良好的选择性。结晶时间为12～24小时，优选为16～20小时。实施例11.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二甲醚的1∶0.01反式异构体∶顺式异构体的混合物在回流温度下，溶解于25ml 1∶10(V∶V)乙醚∶异丙醚的混合溶剂，以每小时降温5℃的速度缓慢降温至5℃，结晶18小时，过滤得0.55g白色晶体，结晶回收率为55.6％，经1H-NMR可确认其结构为反式异构体，HPLC分析反式异构体纯度为99.7％。实施例21.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二甲醚的1∶0.5反式异构体∶顺式异构体的混合物在回流温度下，溶解于12ml 1∶1(V∶V)乙醚∶正丙醚的混合溶剂，以每小时降温2℃的速度缓慢降温至0℃，结晶12小时，过滤得0.42g白色晶体，结晶回收率为62.7％，经1H-NMR可确认其结构为反式异构体，HPLC分析反式异构体纯度为94.7％。实施例31.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二甲醚的1∶2.0反式异构体∶顺式异构体的混合物在回流温度下，溶解于5ml 10∶1(V∶V)正丙醚∶异丙醚的混合溶剂，以每小时降温10℃的速度缓慢降温至-20℃，结晶24小时，过滤得0.24g白色晶体，结晶回收率为72.7％，经1H-NMR可确认其结构为反式异构体，HPLC分析反式异构体纯度为90.3％。实施例41.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二苄醚的1∶0.01反式异构体∶顺式异构体的混合物在回流温度下，溶解于25ml 1∶10(V∶V)乙醚∶异丙醚的混合溶剂，以每小时降温5℃的速度缓慢降温至5℃，结晶18小时，过滤得0.57g白色晶体，结晶回收率为57.7％，经1H-NMR可确认其结构为反式异构体，HPLC分析反式异构体纯度为99.8％。实施例51.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二苄醚的1∶0.5反式异构体∶顺式异构体的混合物在回流温度下，溶解于15ml 1∶1(V∶V)乙醚∶正丙醚的混合溶剂，以每小时降温2℃的速度缓慢降温至0℃，结晶12小时，过滤得0.45g白色晶体，结晶回收率为67.2％，经1H-NMR可确认其结构为反式异构体，HPLC分析反式异构体纯度为95.8％。实施例61.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-1，4-对苯二酚-O，O-二苄醚的1∶2.0反式异构体∶顺式异构体的混合物在回流温度下，溶解于5ml 10∶1(V∶V)正丙醚∶异丙醚的混合溶剂，以每小时降温10℃的速度缓慢降温至-20℃，结晶24小时，过滤得0.25g白色晶体，结晶回收率为75.8％，经1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种辅酶Ｑ↓［１０］中间体的提纯方法，其特征在于：将１．０ｇ下述化合物的顺反异构体的混合物在回流下，溶于５～２５ｍｌ结晶溶剂，以每小时降低２～１０℃的速度缓慢降温，在－２０～５℃下结晶１２～２４小时，选择性结晶出反式异构体， ＊＊＊ 其中Ｒ为取代基团。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐飞宇，陈志荣，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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