本发明专利技术涉及增强正常黑皮质素－４受体（ＭＣ４Ｒ）活性的方法，并涉及增强具有影响ＭＣ４Ｒ蛋白折叠和／或加工的突变的ＭＣ４Ｒ活性的方法。本发明专利技术提供了通过施用有效量的ＭＣ４Ｒ的药理学陪伴分子治疗患有病症的个体的方法，在所述病症中增强细胞表面ＭＣ４Ｒ的活性将有益的，例如肥胖症。本发明专利技术提供了增强ＭＣ４Ｒ活性的ＭＣ４Ｒ药理学陪伴分子。本发明专利技术进一步提供了筛选方法来鉴定增强内质网（ＥＲ）中ＭＣ４Ｒ折叠的药理学陪伴分子，以便增强细胞表面的ＭＣ４Ｒ的活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及增强正常黑皮质素-4受体(MC4R)活性的方法，并涉及 增强具有影响MC4R蛋白折叠和/或加工的一个或多个突变的MC4R活性 的方法。本专利技术提供了通过施用有效量的MC4R的药理学陪伴分子治疗患 有病症的个体的方法，在所述病症中增强细胞表面MC4R的活性将有益 的，例如肥胖症。本专利技术提供了增强MC4R活性的MC4R药理学陪伴分 子。本专利技术进一步提供了筛选方法来鉴定增强内质网(ER)中MC4R折 叠的药理学陪伴分子，以便增强细胞表面的MC4R的活性。
技术介绍
肥胖肥胖代表了最普遍的体重失调，且其为西方世界中最重要的营养失调， 预计其患病率为30%至50%的中年人群。超重和肥胖的美国人已自1960 年以来持续增加，并未有减緩的趋势。目前，64.5。/。的成年美国人(大约 一亿两千七百万)被归为超重或肥胖一类。在美国，每年肥胖引起至少 300,000人死亡，且患有肥胖的美国成年人的医疗保健成本达到大约1000 亿美元(美国肥胖协会)。肥胖增加了个体的发病危险，例如高血压、糖尿病(二型)、高脂血 症、心脏病、高血压、中风、胆嚢疾病及乳腺癌、前列腺癌、和结肠癌(见例如Nishina， P. M.等人，1994， Metab. 43: 554-558; Grundy， S. M. & Barnett, J. P.， 19卯，Dis. Mon. 36: 641-731)。在美国，与白种美国人相比， 超重或肥胖的发病以更高的比率发生于种族/人种少数群体中，例如非洲裔 美国人和西班牙裔美国人。少数民族群体中的女人和低社会经济状况的人 尤其显示出受到超重和肥胖的影响。该趋势不限于成年人。大约30.3%的 儿童(年龄6至11)超重，而15.3%的儿童肥胖。对于青少年(年龄12 至19岁)，30.4%超重且15.5%肥胖。成年人中流行的糖尿病、高血压和 其它肥胖相关的慢性疾病目前已在儿童和青年人中变得更加普遍。据报道 不良的饮食习惯和不活动导致了年轻人中的肥胖增加。另外，导致儿童肥胖的危险因素包括父母超重，或父母对其孩子的体 重漠不关心，由于较大的食物分量大小而增加的能量m^，增加的久坐的 生活方式，以及减少的交通相关的活动(走路至学校或至公交车站)、具减少发怒『；具有唐氏综合;、母亲怀^体重指数(BMI)、和头胎状态 (增加的肥胖发病率)。用于诊断成年人肥胖的一种工具是计算个体的BMI，其为体重对身高 的观'J定(Garrow和Webster, International Journal of Obesity 1985; 9:147-153)。 25至29.9的BMI表明个体是超重的，当BMI是30或以上 时是表明肥胖。对于儿童来说，BMI是性别和年龄特异的(Pietrobelli等 人,Journal of Pediatrics 1998; 132:204-210 )。成人期发生肥胖的危险因素包括不良饮食(高卡路里、低营养)；缺 乏体力活动；工作的改变的轮班；戒烟、具有某些医学症状例如罕见的遗 传疾病、以及激素失调(例如甲状腺机能减退、库兴病和多嚢卵巢综合征)； 某些药物治疗(类固醇和某些抗抑郁剂)；为人种或种族的少数群体(特 别是女性少数民族)；低的社会经济状态；年龄(从20-55岁危险上升)， 怀孕；和退休(由于改变的时间表)。黑皮质素4受体和肥胖已表明黑皮质素4受体(MC4R)参与体重的调节(Graham等人，Nat.Genetics 1997; 17: 273-4) 。 MC4R表达于脑中，包括下丘脑，影响食物掘^入。已经发现了众多影响MC4R活性的突变并且许多与肥胖包括早发性(儿童)肥胖相关((Nijenhuis等人，J. Biol. Chem. 2003, 278:22939-45;Branson等人，New Eng. J. Med. 2003， 348:1096-1103; Gu等人，Diabetes1999， 48:635-39; Farooqi等人，New Eng. J. Med 2003， 348:1085-95; Tao等人,Endocrinology 2003， 144:4544-51)。当前的治疗当前的抗肥胖药物具有有限的功效和众多的副作用(Crowley， V. E.，Yeo， G. S. & O'Rahilly， S.， Nat. Rev. Drug Discov. 2002; 1， 276-86 )。随着肥胖在世界范围内达到流行比例，在此领域内迫切需要开发足够的疗法。最近几年中，涉及调节食欲、身体能量消耗和脂肪量积累的激素和神经肽已显现作为潜在的抗肥胖药物(McMinn， J. E.， Baskin， D. G. & Schwartz,M. W.， Obes Rev 2000; 1:37-46; Drazen， D. L. & Woods, S. C, Curr OpinClin Nutr Metab Care 2003; 6:621-629 )。然而，目前这些肽需要肠胃外给药。长期进行每日注射来控制肥胖的前景并不是非常鼓舞人心的(因为月巴胖是慢性疾病)，且限制了这些药物的使用。分子的陪伴分子稳定正确的蛋白质折叠蛋白质合成于细胞质中，且新合成的蛋白质主要以未折叠的状态分泌至内质网(ER)的内腔。通常，蛋白质折叠受到自组装原则的控制。新合成的多肽基于它们的JL^酸序列而折叠成其天然构象(Anfinsen等人，Adv. Protein Chem. 1975; 29:205- 300 )。在体内,蛋白质折叠是复杂的,因为周围温度和高蛋白质浓度的组合刺激着聚合的过程，其中通常埋在疏7jC核心中的氨基酸与其相邻氛基酸非特异地相互作用。为避免此问题，通常通过称为陪伴分子的一组特定蛋白质来促进蛋白质折叠，所述陪伴分子防止初生肽链通过结合至未折叠的蛋白质而发生聚集，以便蛋白质再折叠成天然构象(Hartl， Nature 1996; 381:571-580 )。内源性分子陪伴分子存在于实质上所有类型的细胞和大多数细胞区室中。 一些涉及蛋白质的运输并允许细胞在胁迫例如热激和葡萄糖饥饿中存8活(Gething等人，Nature 1992; 355:33-45; Caplan, Trends Cell. Biol. 1999;9:262-268; Lin等人，Mol. Biol. Cell. 1993; 4:109-1119; Bergeron等人，Trends Biochem. Sci. 1994; 19:124-128 )。在内源性陪伴分子中，BiP (免疫球蛋白重链结合蛋白质，Grp78)是ER的最好表征的陪伴分子(Haas,Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1991; 167:71-82 )。像其它陪伴分子一样，贯穿于它们成熟的整个过程，BiP与许多分泌性和膜蛋白质在ER内部相互作用。当初生蛋白质折叠顺利进行时，此相互作用通常是弱而短暂的。一旦获得天然蛋白质构象，分子陪伴分子不再与蛋白质相互作用。结合至不能折叠、组装或正确糖基化的蛋白质上的BiP变得稳定，并通常通过ER相关的降解途径而导致蛋白质的降解。此过程作为ER本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于增强ＭＣ４Ｒ多肽活性的方法，该方法包括将表达ＭＣ４Ｒ的细胞与结合ＭＣ４Ｒ多肽的药理学陪伴分子相接触，所述药理学陪伴分子的量有效增加ＭＣ４Ｒ活性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：樊建强，K梵伦赞诺，G李，M鲍威尔，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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