药物组合物制造技术

本申请公开了一种药物组合物，其特征在于通过量效关系实验、药效学验证实验、药代动力学实验、毒理学实验确定了药物组合物：丹参丹酚酸Ａ１－１０重量份，具有通式药物中的一种或几种１－２０重量份；优选丹参丹酚酸Ａ１－５重量份，具有通式药物中的一种或几种１０－２０重量份；优选丹参丹酚酸Ａ６－１０重量份，具有通式药物中的一种或几种１－９重量份；上述组合物药理实验表明，具有很好的药理作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种药物组合物，即包括丹参丹酚酸A和具有下述通式药物一种或几种式一<formula>formula see original document page 6</formula>式二<formula>formula see original document page 6</formula>式三其中R1、 R2、 R3、 R4可以是H、 Na、 Mg、 K、铵； 上述通式的药物是甘草酸和甘草次酸及其衍生物中的一种或几种；本申请的具有通式的药物也可以是甘草流浸膏或甘草浸膏或《中华人民共和国药典》(2005 年版， 一部)273、 274页甘草流浸膏或甘草浸膏。
技术介绍
现代社会中人们生活节奏快，工作压力大、环境污染严重造成人们肝脏负荷过大，免疫力 下降，而中国的饮食文化的缺陷更加深了对肝脏的损伤，肝病是临床常见病，多发病。据报道 在我国肝病年,平均发病率约为120/10万，由于肝病病程长，易于反复和慢性化，与癌症密切相 关，现已成i严重危害我国人民健康的主要疾病之一，因此，治疗肝病是当今国内外的重要课 题，也是至今尚未能得到很好解决的一个难题，围绕这一世界医药难题，各国医学、药学、企 业家为此付出了巨大而艰辛的努力，相继研制出众多新药，其中代表性药物有拉米呋啶、阿 糖腺苷、阿昔洛韦(均为化学合成药物)；千扰素(生物工程药)。这些药物给肝病的治疗带来 了新的希望。但经过若干年来的临床应用发现，这些药物的临床疗效并不十分显著，也不稳定， 至今无论是进口化学合成药还是生物制剂，均不能从根本上解决治疗肝病的问题，也就不能从 根上治愈肝损伤等肝病；我国研制生产的治疗肝病药物也很多，其中中药和天然药物主要有-如乙肝宁冲剂、苦参碱注射液(胶囊)、护肝片、水飞蓟宾片、甘草甜素片、云芝苷泰冲剂、猪 苓多糖注射液等、秋水仙碱片、复方鳖甲软肝片等、茵栀黄注射液、熊胆胶囊等，但是，这些 药物多只是在肝病理过程的某一阶段或某一环节发挥作用，而针对肝病特别是炎症、坏死、增 生(肝细胞、胶原纤维)并存的复杂病理过程来说，这些药物的作用有所局限，而对于慢性肝 病特别是早期纤维化则显得作用单纯，而有效阻断这一阶段的病理进程较之逆转肝纤维化的治 疗更为重要。肝脏的病变涉及众多器官，对它的防治已成为世界各国的重点攻关项目。 传统中药将丹参与甘草配伍治疗肝病取得了一定的效果，中国专利200510U5662.4—种 用于肝纤维化及门脉高压症的中药组合物及制备方法将丹参中丹参总酚酸与甘草提取物进行 配伍，制备成治疗肝病的药物；上述药物虽然具有一定的药效，但只是将中药或其有效部位进 行配伍达到有效的效果，而没有针对中药中活性很强的成分进行研究，无法达到优效的目的； 丹酚酸AsalvianolicacidA是丹参中活性最强的成分，具有很好的药理作用(杜冠华基础 医学与临床，2000， 20 (5): 10~14、胡义扬中药药理学报，1997， 18 (5): 478-480);甘 草中甘草酸和甘草次酸及其衍生物具有很好的药理作用甘草有效成分甘草酸和甘草次酸及其 衍生物药理作用进展(李翠琴)《中华医学研究与实践》2004年3月第2巻第3期，48 — 51； 因此，将丹参丹酚酸A与甘草酸和甘草次酸及其衍生物进行组合，治疗肝病应该是很好的选择； 但丹参丹酚酸A在丹参中含量很低，只有万分之五左右，即使通过一系列的工艺将其提取出， 只能得到微量级的丹酚酸A，因此传统中药将丹参或丹参总酚酸与其它药材进行配伍，其实质 是与丹参其它相对作用较弱的成分(比如丹参酮、丹酚酸B等)的配伍，批量级的丹酚酸A与甘草有效成分的配伍有无内在联系，是需待解决的难题之一。査阅文献和专利，未有丹参丹酚酸A与甘草酸和甘草次酸及其药用盐配伍的报道，但有丹 参总酚酸与甘草酸和甘草次酸及其衍生物的配伍，这种药物组合虽然具有一定的疗效，但因为 现有技术的存在着一定的缺陷得到丹参丹酚酸是以丹参丹酚酸B为主的丹酚酸类物质，而无 法得到批量级的丹参丹酚酸A，因此，批量级的丹参丹酚酸A与甘草酸和甘草次酸及其衍生物 能否进行组合，需要科研人员通过大量的科研实验才能确定。
技术实现思路
基于上述原因，我们通过对丹参药材进行一系列的转化实验，即将丹参总酚酸通过一定的 化学反应得到了批量级的丹参丹酚酸A，再通过药效筛选、量效关系研究、剂量优选与配伍研 究、系统药效、安全性评价等实验确定了实验确定了丹参丹酚酸A与甘草酸和甘草次酸及其衍 生物可以进行组合，溢中药物组合除了具有相加的作用外，还具有很好的协同的作用，达到了 1十1大于2即增加疗效，降低不良反应的效果；在药效学研究中我们发现，丹参丹酚酸A与甘 草有效成分配伍后，对肝病的各个环节具有很好的治疗作用，可以达到预防与治疗的双重效果， 解决了现代临床药物的一些缺陷；研究中还发现这种组合对心脑血管疾病、肿瘤疾病等均有很 好的治疗作用。本申请通过下述方案实现的。本申请药物组合物，包括丹参丹酚酸A和具有下述通式的药物组合物<formula>formula see original document page 8</formula>式一其中R!、 R2、 R3、 R4可以是H、 Na、 Mg、 K、铵；其中丹参丹酚酸A1 — 10重量份，具有通式的药物中的一种或几种1一20重量份； 药物组合物，其中优选为丹参丹酚酸A1—5重量份，具有通式的药物中的一种或几种IO 一20重量份；药物组合物，其中优选为丹参丹酚酸A6 — 10重量份，具有通式的药物中的一种或几种1 一9重量份；.上述药物组合物还可以加入人参皂苷、黄芪皂苷、山楂总黄酮、川芎嗪、银杏黄酮、银杏 内酯、丹皮酚、红花黄色素中的一种或几种。其中丹参丹掛酸A的含量大于等于50%且小于100%;药物组合&制备成单位剂量的片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂；其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液单位剂量为10mg—2000mg; 其中优选单位剂量为20—1000mg。单位剂量低于10mg在临床使用中没有效果，单位剂量大于 2000mg在临床使用会产生一定的毒副反应；其中水针剂、输液剂、粉针剂单位剂量为5mg—1000mg;其中优选单位剂量为10—500mg。 单位剂量低于5mg在临床使用中没有效果，单位剂量大于1000mg在临床使用会产生一定的毒 副反应；药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、心脑血管疾病、肿瘤药物中的应用。 本申请肝损伤包括各种类型的肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝癌、酒精肝等肝脏疾病。 为叙述方便，以下论述中，本申请具有通式的药物写为甘草酸和甘草次酸及其衍生物； 一、制备方法 丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓縮乙醇至尽，调PH值至7.5 -9.0、 30—8(TC温度、加热1一6小时或调PH值至3.5-6.0、 110 —13(TC温度、表压0.05MPa 一0.17MPa压强，加热1一6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离， 大孔树脂柱为HPD-IOO、 H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于包括丹参丹酚酸Ａ与下列通式的药物：＊＊＊其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４可以是Ｈ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｋ、铵；其中丹参丹酚酸Ａ１－１０重量份，具有通式的药物中的一种或几种为１－２０重量份。

【技术特征摘要】
1、一种药物组合物，其特征在于包括丹参丹酚酸A与下列通式的药物式一式二式三其中R1、R2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、铵；其中丹参丹酚酸A1-10重量份，具有通式的药物中的一种或几种为1-20重量份。2、 根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中丹参丹酚酸A为1一5重量份，具有通式 的药物中的一种或几种为10_20重量份。3、 根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中丹参丹酚酸A为6—10重量份，具有通式 的药物中的一种或几种为l一9重量份。4、 根据权利要求l、 2、 3任一项所述的一种药物组合物，其中具有通式的药物可以是甘草 浸膏。5、 根据权利要求l、 2、 3任一项所述的一种药物组合物，其中具有通式的药物可以是甘草 流浸膏。6、 根据权利要求l、 2、 3任一项所述的一种药物组合物，其中丹参丹酚酸A的含量大于等 于50%且小于100%。7、 根据权利要求l、 2、 3任一项所述的一种药物组合物，其中药物组合物制备成的单位剂 量的片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。8、 根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸 剂、滴丸剂、口服液单位剂量为10mg—2000mg。9、 根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸 剂、滴丸剂、口服液单位剂量为20mg—1000mg。10、 根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中水针剂、输液剂、粉针剂的单位剂量为 5mg—1000mg。11、 根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中水针剂、输液剂、粉针剂的单位剂量为 10mg—500mg。12、 根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微 丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂的原料药包括具有通式的药物的一种或几种， 其特征在于丹参丹酚酸A的制备方法丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5 —9.0、 30—8(TC温度、加热1—6小时或调PH值至3.5—6.0、 110—130。C温度、表压0.05MPa 一0.17MPa压强，加热1一6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离， 大孔树脂柱为HPD-IOO、 HPD隱100A、 HPD-300、 HPD-400、 HPD-400A、 HPD-450 、 D101 、 1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30—70%浓度的乙醇洗脱，收集 洗脱液，浓縮，干燥，得到丹参丹酚酸A; 或丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓縮乙醇至尽，调PH值至7.5 —9.0、 30—80。C温度、加热1—6小时或调PH值至3.5 — 6.0、 110—130。C温度、表压0.05MPa 一0.17MPa压强，加热1一6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离， 大孔树脂柱为HPD-IOO、 HPD-100A、 HPD-300、 HPD-400、 HPD-400A、 HPD-450 、 DlOl、 1300-1、 140...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾群，李志刚，渠守峰，郭小鹏，刘严，米长江，栗艳彬，林治荣，鄯慧珍，金治刚，
申请(专利权)人：北京本草天源药物研究院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]