降钙素用于治疗RA的用途制造技术

本发明专利技术涉及降钙素在类风湿性关节炎中的新用途，以及治疗和／或预防哺乳动物、特别是人类类风湿性关节炎和与其相关的病症的方法。特别地，提供了在有需要的患者中预防或／和治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的降钙素，例如游离形式或盐形式的鲑鱼降钙素，以药学可接受的口服递送形式，其中治疗有效量的降钙素以包含降钙素和用于降钙素的递送剂的组合物口服递送。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降钙素用于治疗ra的用途的制作方法降钓素用于治疗RA的用途本专利技术涉及降钩素在类风湿性关节炎中的新用途，以及治疗和/或预防 哺乳动物、特别是人类类风湿性关节炎的方法。本专利技术的降钩素，例如鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钾素，是由哺乳 动物曱状腺滤泡旁细胞和鸟和鱼类后腮腺分泌的长链多肽激素。已知降钩 素主要作为破骨细胞再吸收的强效抑制剂，其牵涉破骨细胞的骨附着和酶 促降解。此外，已经发现鼻内给予鲑鱼降钓素对人幼年性特发性关节炎有 作用(Siamopoulou A等，2001, Calcif Tissue Int 69: 25-30)，以及在人 类风湿性关节炎的骨侵蚀和骨丟失的预防中有作用(SileghemA.， 1992， Annals of Rheumatic Diseases 51:761-764)。降解过程关系到多种蛋白酶 和金属蛋白酶的合成、无活性酶原的激活以及活性酶的抑制(LeloupG， 1994， J Bone Miner Res, 9， 891-卯2 )。降钓素已知可诱导破骨细胞的回 收(Zheng MH等，1992, Exper Mole Pahol, 57: 105-115)，并至少干 扰骨吸收S^过程的一些步骤(EinhornTA等人，1991， Clin Orthop 262: 286-297)。降钓素对关节软骨的作用有一些已报道的研究。在体外，发现 降钙素可刺激动物骺软骨中(Baxter等，1984，Endocrinology 114: 1196-1202)以及兔和人软骨中(FranchimontP， 1989， JClinEndMetab 69: 259-266)蛋白多糖和胶原的合成。根据本专利技术，现已令人惊讶地发现降钾素、例如鲑鱼、(Asul-7)画 鳗鱼或人降4丐素的口服递送可用于预防和治疗哺乳动物、特别是人类的类 风湿性关节炎。所述降钙素口服递送与其他递送途径相比令人惊讶地显示更好的结 果，并因此是选择的递送途径，因为其可靠的吸收、方便、相对容易且一 般无痛、导致与其他递送方式相比患者更好的依从性。8所述的降钓素的口服递送令人惊异地显示更好的吸收并更适合的药动学特性(PK特性)和较少的变异性。类风湿性关节炎(RA)是慢性、全身性、炎性自身免疫性疾病，其主 要靶为滑膜组织。当疾病未检查时，其带来实质性的残疾和早产死亡。它 在世界范围影响约0.8。/。的成人，妇女中更常见(比例3:1),在妇女中发 作较早，常开始于生育年龄段。关节损伤发生在类风湿性关节炎过程的早期；30%的患者在诊断时具 有骨溶蚀的x-射线证据，并且该比例两年增加至60%。诊断不能通过单次 实验室检验或方法建立，但可借助使用有利于临床因素的七条诊断标准， 并因此取决于临床医师询问有洞察力的问题并识别通常精细的早期身体发 现。诊断标准是存在早晨僵硬、三处和更多处关节炎、手关节的关节炎、 全身性关节炎、类风湿性结节、血清类风湿性因子升高的水平、和放射照 片的变化。许多其他症状，包括持续数周的自限制病毒性病症、拟类风湿 性关节炎。类风湿性关节炎是以骨关节炎症和肿胀为特征的疾病，特别;IJ1体的 小关节，导致软骨和骨的溶蚀和破坏。本专利技术可用于抑制、停止或甚至翻 转软骨和骨的溶蚀和破坏，并降低与类风湿性关节炎相关的疼痛。根据本专利技术的特别发现，提供了1.1 在有需要的患者中预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括 给予所述患者治疗有效量的降钧素，例如游离形式或盐形式的 鲑鱼降钓素，以药学可接受的口服递送形式，其中治疗有效量 的降钩素以包含降钓素和用于降钾素的递送剂的组合物口服递送。1.2 在有需要的患者中预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括 给予所述患者治疗有效量的的降钓素，例如游离形式或盐形式 的鲑鱼降钙素，以药学可接受的口服递送形式。其中治疗有效 量的降钧素在包含与聚合物分子缀合的降钾素的组合物中口服 递送。1.3 抑制需要其的患者中关节炎症的方法，包括给所述患者口服施 用治疗有效量的降钓素，例如，以药物可接受口服递送形式的 游离形式或盐形式的鲑鱼降钩素；1.4 抑制需要其的患者中的骨骼关节的肿胀的方法，包括给所述患 者施用治疗有效量的降钩素，例如，以药物可接受口服递送形 式的游离形式或盐形式的鲑鱼降铞素。1.5 抑制、停止或甚至逆转需要其的患者中的软骨和骨溶蚀和破坏 的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钧素，例如 以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钾 素。1.6 降低需要其的患者中的与类风湿性关节炎相关的疼痛的方法， 包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钩素，例如以药物可 接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素。1.7 以上定义的方法，包括联合施用治疗有效量的降钧素，例如以 药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和 第二药物物质。适当的第二药物物质可包括不同来源的降钾素，例如，鲑鱼、(Asu l-7)鳗鱼或人降钓素，降钩素相似物或其衍生物、COX-2抑制剂，例如 罗美昔布(Prexige⑧)、塞来昔布(Celebrex )、罗非昔布(Vioxx )、 戊地昔布(Bextra )、依他昔布(Arcoxia )、或混合型COX-l和COX-2 抑制剂，例如双氯芬酸、依那西普(Enbref)、止痛剂(例如，阿司匹林、 对乙酰氨基酚)，骨形成剂和骨抗吸收剂。1.8 以上定义的方法，包括治疗有效量的降钙素的联合施用，例如 以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降4丐 素，和笫二药物物质，所述第二药物物质是游离形式或盐形式 的鲑鱼、(Asu 1-7)鳗鱼或人降钩素、降钓素类似物或衍生物。1.9 以上定义的方法，包括例如以药物可接受口服递送形式的游离 形式或盐形式的治疗有效量的降钾素例如鲑鱼降钓素和第二药物物质的^i合施用，所述第二药物物质为COX-2抑制剂例如游 离形式或盐形式的罗美昔布(Prexige )、塞来昔布(Celebrex )、 罗非昔布(Vioxx )、戊地昔布(Bextra )、依他昔布(Arcoxia )。 2.以上定义的方法，包括治疗有效量的降钾素例如以药物可接受口服递 送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和第二药物物质的联合施 用，所述第二药物物质是混合型的COX-l和COX-2抑制剂，例如， 游离形式或盐形式的双氯芬酸。2.1以上定义的方法，包括治疗有效量的降钓素例如以药物可接受口服 递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钩素和第二药物物质的联合施 用，所述第二药物物质是游离形式或盐形式的止痛剂(例如，阿司匹 林、对乙酰氨基酚)。2.2以上定义的方法，包括治疗有效量的降钾素例如以药物可接受口服 递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和第二药物物质的联合施 用，所述第二药物物质是游离形式或盐形式的依那西普(Enbrd )。依那西普(Enbrel )是由人75千道尔顿的肺瘤坏死因子(TNFR) 胞外配体结合部分组成的二聚融合蛋白。它是与TNF受体特异性结合 的抗TNF并阻断其与细胞表面TNF受体的相互作用。另一方面，本专利技术提供了降钩素的特别剂量范围，例如，鲑鱼降 钙素，其是有效的且耐受良好，即对患者服用安全。优选的是在0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
在有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钙素和用于降钙素的递送剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-11-4 0522566.91.在有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钙素和用于降钙素的递送剂。2. 根据权利要求1的在需要其的患者中抑制与类风湿性关节炎相关 的关节炎症的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式 的降钩素和用于降钙素的递送剂。3. 根据权利要求1的在需要其的患者中抑制与类风湿性关节炎相关 的骨格关节的肿胀的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钾素和用于降钓素的递送剂。4. 根据权利要求1的在需要其的患者中抑制、停止或甚至逆转与类 风湿性关节炎相关的软骨和骨溶蚀和破坏的方法，包括给所述患者口服施 用治疗有效量的游离或盐形式的降钩素和用于降钙素的递送剂。5. 根据权利要求1的在需要其的患者中降低与类风湿性关节炎相关 的疼痛的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降 4丐素和用于降钾素的递送剂。6. 根据权利要求1至5的任意一项的方法，其中所述的降钙 素是鲑鱼降钙素。7. 根据权利要求1至6的任意一项的方法，其中所述的递送 剂为下式I的化合物R4 O式I其中R1、 R2、 W和R4独立地是氢、-OH、 -NR6R7、卣素、d-d烷基或 CrCj烷氧基；R5是取代或未取代的CVd6亚烷基、取代或未取代的CVd6亚链烯 基、取代或未取代的d-d2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(CVd2 亚烷基)；且W和I^独立地是氢、氧或d-C4烷基；及其水合物和醇溶剂化物。8. 根据权利要求7的方法，其中所述的递送剂为式I化合物 的二钠盐、醇溶剂化物或7jc合物。9. 根据权利要求1至8的任意一项的方法，其中所述的递送 剂选自5-CNAC、 SNAD、和SNAC以及它们的药物可接受盐。10. 根据权利要求1至9的任意一项的方法，其中所述的药物 组合物包含选自5-CNAC的二钠盐、SNAD的二钠盐和SNAC的二钠盐 的递送剂。11. 根据权利要求1至10的任意一项的方法，其中所述的药 物组合物包含微粉化形式的递送剂。12. 根据权利要求11的方法，其中所述的微粉化的递送剂具 有小于40微米、特别是小于20微米、更特别地小于10微米的平均粒度。13. 根据权利要求1至12的任意一项的方法，其中治疗有效量 的降钙素在包含与聚合物分子缀合的降钙素的组合物中口服递送。14. 根据权利要求1至13的任意一项的方法，其中治疗有效量 的降钧素以包含降钩素、至少一种药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸 收促进剂、和肠溶衣的有效量的口服药物组合物进行递送。15. 根据权利要求1至14的任意一项的在对其有需要的患者 中预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给所述患者口服施用治疗 有效量的游离或盐形式的剂量范围在0.4mg和2.5mg之间的降钩素和用于 降4丐素的递送剂。16. 根据权利要求15的方法，其中所述的剂量范围在0.6mg 和1.2mg之间。17. 根据权利要求15和16的任意一项的方法，其中所述的剂 量以一天一次进行施用。18. 根据权利要求15和16的任意一项的方法，其中所述的剂 量以一天两次进行施用。19. 降钙素在生产用于在对其有需要的患者中预防或治疗类风湿性 关节炎的口服施用的药物中的用途，所述的药物包含治疗有效量的游离或 盐形式的降钾素和用于降钾素的递送剂。20. 根据权利要求19的用途，其中所述的降钩素是鲑鱼降钙素。21. 根据权利要求19或20的用途，其中所述的降钩素以包含降钩素 和递送剂的口服药物组合物形式进行递送，其中所述的递送剂为下式I的 化合物R4 0式I其中R1、 R2、 R3和R4独立地是氢、-OH、 -NR6R7、面素、d-C4烷基或 C广C4烷氧基；RS是取代或未取代的Qrd6亚烷基、取代或未取代的Qrd6亚链烯 基、取代或未取代的d-d2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(d-d2 亚烷基)；且116和117独立地是氢、氧或d-C4烷基；及其7jc合物和醇溶剂化物。22. 根据权利要求21的用途，其中所述的递送剂为式I化合 物的二钠盐、醇溶剂化物或水合物。23. 根据权利要求21或22的用途，其中所述的递送剂选自 5-CNAC、 SNAD和SNAC，及它们的药物可接受盐。24. 根据权利要求21至23的任意一项的用途，其中所述的药 物组合物包含选自5-CNAC的二钠盐、SNAD的二钠盐和SNAC的二钠 盐的递送剂。25. 根据权利要求19至24的任意一项的用途，其中所述的药 物组合物包含微粉化形式的递送剂。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿兹里亚，C克里斯蒂安森，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，诺迪克生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]