血液透析患者低血压的预防和血压的稳定制造技术

本发明专利技术涉及包括Ｓ－乙基异硫脲二乙基磷酸盐的Ｓ－烷基异硫脲衍生物用于稳定血液透析患者的血压的用途。本发明专利技术的组合物有效地预防了血液透析患者的低血压。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及s-烷基异硫脲衍生物用于预防血液透析患者低血压的用 途。特别是，本专利技术涉及用于血液透析患者低血压预防和血压稳定的方法。
技术介绍
慢性肾功能衰竭(CRF)主要由肾功能不全引起。终末期肾病最常见 的原因是糖尿病肾病，其次是高血压肾血管硬化和各种原发和继发性肾小 球疾病。CRF的功能性作用可按照肾功能不全代偿(diminished renal reserve),肾功能不全(衰竭)，和尿毒症分类。CRF的治疗包括蛋白质限制、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血 管紧张素受体阻滞剂，以及随着CRF从平稳期发展到终末期疾病对饮食的 精确注意。当常规疗法不再有效的时候，患者被认为已经患有终末期肾病 (ESRD)并且选择长期透析或移植。大多数医师认为尿毒症症状(恶心， 呕吐，食欲缺乏，易疲劳，感觉迟钝)和病征(心包摩擦音，顽固性肺水 肿，代谢性酸中毒，足下垂或腕下垂，朴翼性震颤)必需紧急透析。透析为ESRD患者提供了一种补充或替代肾功能的方法。透析是通过 半透膜(扩散性溶质转运)向低浓度梯度扩散而分离溶液中成分的过程。 主要地，是利用血液透析(直接从血液)和腹膜透析(间接通过腹膜液)。针对ESRD的透析疗法改善了患者进行日常生活活动的能力，提高了 生活质量，允许患者食用合理饮食，帮助维持正常血压，以及预防尿毒症 性神经病的发展。大多数ESRD患者需要每周血液透析三次以维持健康状 态。典型地，早期治疗，成人需要3-5小时，儿童需要3-4小时。血液 经适合的血管通路从患者体内移除并且注入膜设备(membraneunit)。膜设备的透析液室相对血液室处于负压下，这样使得过剩的总体液通过膜进行 液压超滤。透析过的血液通过设置有气栓保护装置的管道被输送回患者体 内。在血液透析过程中最常见的并发症是，按发生频率的递减顺序依次是，低血压(透析的20-30% )、痛性痉挛(5-20% )、恶心和呕吐(5-15% )、 头痛(5%)、胸痛(2-5%)、背痛(2-5%)、瘙痒(5% )和发热及寒战 (<1%)。透析期间的低血压是非常普遍的。这通常是由于经超滤移除流体而减 少的血量和患者对减少的血量无法进行生理上的补偿。血液透析(HD)患者的血液动力学失调，特别是透析中低血压，在透 析期间发生高达20%，这和较低的患者治愈结果相关(Daugirdas JT. Am J Kidney Dis 2001; 38:S-11 )。有证据表面威胁生命的病症例如非阻塞性肠 系膜缺血和频繁的透析低血压相关，并且在低血压频繁发作的患者中随后 也会出现脑损伤和心脏组织损伤。常规地，血液中水分和溶质的去除通过血浆再充填和减少静脉容量 (一种对减少的静脉传输压的回应)补偿。在HD期间，血液中大量的水 分和溶质在短期内被去除，压制了正常的补偿机制。在一些患者中，血量 减少可伴随不适当的交感紧张降低，导致微动脉阻力减少，从而增加了对 静脉的传输压和扩大的静脉容量。这种增加的血液静脉隔离净增减少了心 脏充盈，心输出量和血压。现行对于透析中低血压的保护措施包括通过应用较长透析时间，更多 频次的透析治疗来降低超滤比率(Sherman RA. Am J Kidney Dis 2001; 38: S18-25 )，以及冷却透析温度，其中透析过程已经被降至约35 。C ( Dheenan S等，Kidney Int 2001 ; 59: 1175-81 )。然而，这些治疗表现出了生理学上 的缺陷，并且在繁忙的透析中心不具备逻辑上的可能性。血液透析热方 (thermal prescription )的目标是在透析治疗期间保持核心(或动脉血)温 度在其初始水平上。没有尖端的热平衡技术，由于一些原因是很难达到此 目标的。首先，在患者中透析前的核心温度变化超过1。C并且频繁地在治 疗间出现于个体患者。因此，需要保持恒温的初始透析液温度在患者中可发生很大的改变。其次，超滤可诱导血管收缩，这降低了热损失。这种现象需要渐进式透析液冷却器以保持热平衡(Rosales LM等，Am J Kidney Dis 2000;36:353-61 )。第三，热量以与血流量成比例的速率从静脉血管散失 至周围环境。增加透析溶液的氯化钠是另一种可选t奪的治疗模式，可保持 血量和再充填，但也可增加流体受限制人群透析间期的渴感。限钠饮食常 常经受较差的顺应性。处于发生透析低血压风险的患者是那些具有血容量不足，心力衰竭， 左心室肥大，心房颤动病史，4交大年纪(>60岁)或糖尿病的患者(Sherman RA. Semin Dial 2002; 15:141-3 )。Grossman等人的美国专利No. 6,271,228公开了 一种用于血液透析期 间稳定血压的方法，它在人类的治疗中使用了磷酸二酯酶抑制剂。Mizrakh等人的WO 98/13036公开了 S-烷基异硫脲衍生物作为药物用 于增加动脉血压或用于保护受治疗者免受氧过多的用途。这些化合物被建 议用于急性低血压的治疗，例如，休克病症和慢性动脉低血压或氧中毒。 此专利技术通过在不同情况下S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐的高血压作用例证 说明。然而，WO 98/13036既没有教导也没有暗示S-烷基异硫脲衍生物用 于预防血液透析患者低血压的用途。Barkan等人的WO 02/19961公开了 S-烷基异硫脲衍生物用于预防或治 疗头痛(包括偏头痛)的用途。低血压仍然是血液透析最普遍的副反应，尽管它的发生率已经随着更 多先进透析技术的到来而降低，但上述的治疗处理并不全都令人满意。例 如，它们包括中断透析一段时间以允许血压恢复正常。因此，持续需要一 种用于血液透析后低血压的备选治疗。专利技术概要本专利技术才是供了用于预防血液透析患者低血压的方法和组合物。特别 是，本专利技术公开了意想不到的发现在血液透析前或期间S-烷基异硫脲衍 生物预防低血压和稳定血压的用途。因此， 一方面，本专利技术提供了一种用于预防接受血液透析的受治疗者 低血压的方法，其包括给予所述受治疗者治疗有效量的具有下列通式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂R5R4-R1A \c—R2-N\3式(I )其中，R'是包含l-8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其任选地被一个或多个选自由卣素、伯胺、仲胺、权胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇组成的组的取代基取代，或被一个或多个选自由O、 N和S组成的 组的杂原子间隔；R2、 R3、 R4和115分别独立地是氢、羟基、亚烷基，包括直链或支链 低级烷基，直链或支链低级烯基，直链或支链低级炔基；低级烷氧基、烷 氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、 磺酰基、卣代烷基、芳氧羰基(carboaryloxy)、烷芳氧羰基 (carboalkylaryloxy)、烷基亚石风、芳基亚石风、烷基砜、芳基石风、烷基硫酸 盐、芳基硫酸盐、磺酰胺、硫代烷基，其任选地被卣素取代；A一是生理上可接受的阴离子。才艮据本专利技术的一个实施方案，生理上可接受的阴离子选自由来源于以 下的阴离子组成的组含磷酸、磷酸酯和磷酸酰胺，优选来源于磷酸盐或 亚磷酸盐的单烷基酯或二烷基酯的阴离子。其它的实施方案中，生理上可接受的阴离子选自由来源于以下的阴离 子组成的组含磷酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防接受血液透析的受治疗者低血压的方法，其包括给予所述受治疗者治疗有效量的具有下列通式Ⅰ的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］是包含１－８个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基 ，其任选地被一个或多个选自由卤素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇组成的组的取代基取代，或被一个或多个选自由Ｏ、Ｎ和Ｓ组成的组的杂原子间隔；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷 基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、磺酰胺、硫代烷基，其任选地被卤素取代；Ａ↑［－］是生理上可接受的阴离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-6 60/713,719;US 2006-3-6 60/778,8411. 一种预防接受血液透析的受治疗者低血压的方法，其包括给予所述受治疗者治疗有效量的具有下列通式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂id=icf0001 file=S2006800413154C00011.gif wi=38 he=48 top= 73 left = 86 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>其中，R1是包含1-8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇组成的组的取代基取代，或被一个或多个选自由O、N和S组成的组的杂原子间隔；R2、R3、R4和R5分别独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、磺酰胺、硫代烷基，其任选地被卤素取代；A-是生理上可接受的阴离子。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述生理上可接受的阴离子选自 由来源于以下的阴离子組成的组含磷酸、含磷酸酯、含磷酸酰胺、醋酸 盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、 酒石酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐'、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、 甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、2-羟基乙磺酸 盐、异石克代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯丙酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对曱苯 >晴酸盐、氯化物、溴化物、》典化物和十一酸盐。其中所述生理上可接受的阴离子是含 其中所述含磷酸选自由含磷酸的单烷其中R2、 R3、 R4和R5均为氢。 其中R1选自由直链烷基和支链烷基其中所述化合物是具有下列通式(II)<formula>formula see original document page 3</formula>R是直链或支链烷基，其任选地被卣素取代；和 A，，o是来源于含磷酸的阴离子。3. 根据权利要求2所述的方法, 磷酸。4. 根据权利要求3所述的方法, 基酯和含磷酸的二烷基酯组成的组。5. 根据权利要求1所述的方法，6. 根据权利要求1所述的方法， 组成的组。7. 根据权利要求6所述的方法， 的S-烷基异硫脲衍生物8.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组<formula>formula see original document page 3</formula>s-甲基异硫脲曱基亚磷酸盐、s-曱基异硫脲二曱基磷酸盐、s-乙基异 硫脲偏磷酸盐、s-乙基异硫脲乙基亚磷酸盐、s-乙基异硫脲二乙基磷酸盐、 s-丙基异硫脲丙基亚磷酸盐、s-异丙基异硫脲偏磷酸盐、s-异丙基异硫脲 异丙基亚磷酸盐、s-丁基异硫脲二丁基磷酸盐和s-异丁基异硫脲异丁基亚磷酸盐。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物是S-乙基异硫脲二乙 基磷酸盐。10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物经配制用于注射。11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物经配制用于口服给药。12. 根据权利要求IO所述的方法，其中所述注射的治疗有效量范围是 在0.1 mg/kg体重至2.4 mg/kg体重之间。13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述注射的治疗有效量范围是 在0.3 mg/kg体重至2.4 mg/kg体重之间。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述注射的治疗有效量范围是 在0.5 mg/kg体重至1.8 mg/kg体重之间。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述注射的治疗有效量范围是 在0.5 mg/kg体重至1.2 mg/kg体重之间。16. 根据权利要求11所述的方法，其中所述口服的治疗有效量范围是 在0.1 mg/kg体重至2.4 mg/kg体重之间。17. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物在血液透析前给药。18. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物在血液透析期间给药。19. 一种在血液透析期间稳定血压的方法，其包括给予受治疗者治疗 有效量的具有下列通式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂<formula>formula see original document page 4</formula>其中R/是包含l-8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其任选地一皮一个或多个选自由卣素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或诈又醇组成的組的耳又代基取代，或净皮一个或多个选自由O、 N和S组成的 组的杂原子间隔；R2、 R3、 R4和RS分别独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直 链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环 烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卣代 烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、 烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、磺酰胺、硫代烷基，其任选地被卣素取代；A—是生理上可接受的阴离子。20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述生理上可接受的阴离子选 自由来源于以下的阴离子组成的组含磷酸、含磷酸酯、含磷酸酰胺、醋 酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、 酒石酸氬盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、 甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、2-羟基乙磺酸 盐、异碌^代碌u酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘》黄酸 盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯丙酸盐、特戊酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斐尔巴坎，亚历山大米里姆斯基，齐夫卡兹迩，维克托吉卡维伊，列弗密兹拉，
申请(专利权)人：麦迪特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]