一种叶酸泡腾片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种叶酸泡腾片，该泡腾片每１０００片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备而成：叶酸０．３－０．５ｇ、酒石酸６５０－７２０ｇ、碳酸氢钠３７０－４３０ｇ、氯化钠８０－１２０ｇ、聚乙二醇６０００８０－１２０ｇ、乳糖５２０－５８０ｇ、低取代羟丙纤维素５０－１５０ｇ、３％ＰＶＰ无水乙醇溶液３５－４５ｍｌ。其中酒石酸、氯化钠和低取代羟丙纤维素采用内外加法。本发明专利技术的叶酸泡腾片能在２分钟内崩解，且服用方便、口感好、吸收快、生物利用度高，放入水中泡腾后能形成一杯色香味俱全的饮料，从而以提高用药灵活性，满足不同孕妇的用药需求，更好地满足医疗需要。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种叶酸泡腾片及其制备方法，属于药物剂型的改进。技术背景神经管缺陷(Neural Tube Defects,简写为NTD)是发生率较高的重度先天性障碍， 是一种严重的出生缺陷疾病，大约占出生缺陷的1/3，是世界范围亟待解决的重大问题。 在发达国家，每IOOO例新生儿中就有0.5 3.6例NTD。我国是神经管畸形的高发区， 每年发生近10万例，比世界其它地区平均发生率高10倍，是造成孕妇流产、围产儿和 婴儿死亡及患者终身残疾的主要原因之一。育龄妇女体内叶酸缺乏是导致NTD的重要原因。叶酸早已用于预防NTD，研究表明， 妇女从怀孕前一个月至怀孕后三个月末增补叶酸预防神经管畸形的效果最好，此时是胎 儿中枢神经的发育时期。由于我国育龄妇女体内叶酸水平普遍较低，而且妇女怀孕后体 内叶酸水平将随孕期增加而逐步降低，因此妇女从结婚时或计划怀孕时开始服用，直到 怀孕后三个月末比较合适，更早开始服用和延长服用时间对妇女本身也是有益的。产妇 再次怀孕时，也应从孕甜l-3个月开始服用，以预防祌经管畸形的发生，有条件的孕妇 可在整个孕期和喃'乳期坚持服用，以利母体健康，胎儿及新生儿的成长发育。常用的口 服片剂规格为5mg。 5mg规格的叶酸片剂给育龄妇女或怀孕前后服用会造成不良后果，如 导致严重的祌经系统损伤，诱发惊厥发作，严重的会影响孕妇锌的代谢而造成锌缺乏， 使胎儿发育迟缓，低出生体重儿增加，导致围产儿死亡增加。0.4毫克小剂量叶酸片主要用作预防神经管畸形的初发和再发，而且能够起到预防 孕妇贫血、重度妊娠反应、自然流产，促进胎儿中枢神经系统正常发育，预防胎儿宫内 发育迟缓等作用。《使用叶酸预防神经管畸形》一项已列入卫生部十年百项科技成果推 广项目国家计生委科技司建议，所有育龄妇女在计划怀孕时均需补充0.4毫克的叶 酸片，从而预防神经管畸形的发生。中国专利97106707. 4公开了一种用于预防神经管畸 形的叶酸增补剂(商品名称为斯利安)每片含有0.4mg叶酸，是国家批准的唯一预 防药品。该斯利安片能较好地预防胎儿神经管畸形，但在应用中发现，孕妇服用斯利安 片后，有效成分要经过一段时间的分解才能释放出來，而且有一部分孕妇吞咽困难，从 而给这部分孕妇带来了麻烦。药物的泡腾片制剂是一种放入水中后能够迅速产生气泡(即泡腾)而使片剂迅速崩 解的供内服或外用的固体制剂。现有制备工艺中通常是采用将药物活性成分直接与酸性 源和二氧化氮碱性源分别混合制粒，再将制粒的原料混合均匀压制成片剂。由于一些药 物活性成分极为复杂，以中药为例，其成分中的甙类、多糖类、蛋白肽等活性成分直接 与酸性源混合接触时容易被分解破坏；而中药成分中的生物碱、多酚类、有机酸等又易 受二氧化碳碱性源作用而丧失。为了防止或减缓药物活性成分接触酸或碱时被破坏而失 去药效，现有制备工艺中采取严格控制颗粒和压片车间空气的湿度与温度，且控制的场 所愈小愈好，从而严格防止水分吸收的方法來防止或减缓药物活性成分与酸或碱的接触。 然而，在整个生产过程中，上述方法是很难严格控制的。针对上述缺陷，现有制备工艺 中采取一种聚乙二醇微囊包裹法来制备泡腾片制剂，即采用聚乙二醇包合碳酸氢钠，有 效地防止了泡腾片吸湿失效的问题。但实际生产过程中发现采用此包裹法制备的酸碱颗 粒会有色差，压片后会有暗斑。此外，现有制备工艺还有一种新工艺——酸碱混合制粒， 通常采用将酸和碱与其它辅料和药用成分混合后制粒，但崩解时间很难达到理想的要求。而且，制备药物的泡腾片制剂一般要求药物成分是可溶性的(参见谢秀琼主编的 《现代中药制剂新技术》，化学工业出版社出版，2004年，第271页)，这样，泡腾片放 入水中泡腾后才能形成一杯澄清透明的溶液，而难溶性药物不易制备泡腾片(参见董 方言主编的《现代实用中药新剂型新技术》，人民卫生出版社出版，2001年，第117页)。 叶酸不溶于水，即使在热水中也仅仅微溶。以上这些因素都很大程度阻碍了叶酸泡腾片制剂的生产。有鉴于此，本专利技术人采用现代制药技术对该产品工艺作重大改进，形成新的制剂， 从而提高用药灵活性，增加孕妇服药的选择余地，达到用药方便的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于预防神经管畸形的便于服用、口感好、崩解迅速、 吸收快、生物利用度高、服用方法多样的叶酸泡腾片，以提高用药灵活性，满足不同孕 妇的用药需求，更好地满足医疗需要。本专利技术的目的是通过以下途径来实现的本专利技术的叶酸泡腾片每iooo片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备 而成叶酸O. 3-0. 5g、酒石酸650-720g、碳酸氢钠370_430g、氯化钠80-120g、聚乙二 醇6000 80-120g、乳糖520-580g、低取代羟丙纤维素50-150g、 3%PVP无水乙醇溶液 35-45ml。本专利技术中，所述酒石酸、氯化钠和低取代羟丙纤维素采用内外加法。 现有泡腾片制备工艺中采用酸碱系统作泡腾崩解剂后通常不再使用普通片剂中的崩解剂，这样制备的泡腾片的崩解时间虽然在药典规定的5分钟以内，却很难再縮短其崩 解时间。本专利技术中除使用了常规泡腾片中的酸碱作泡腾崩解剂外，还同时添加了普通片 剂中的崩解剂——低取代羟丙纤维素，并且采用内外加法，更加速了泡腾片的崩解，从 而縮短了叶酸泡腾片的崩解时间。本专利技术中考察了低取代羟丙纤维素的加入量对崩解时见表1。表l<table>table see original document page 6</column></row><table>现有泡腾片制备工艺中采用酸碱混合制粒时，泡腾崩解剂中酸剂往往采用内加法与 其它物料混合，而本专利技术中酸剂——酒石酸采用内外加相结合的方法加入，其中外加的 酒石酸晶体作为分散剂，吸附于固体颗粒的表面，使凝聚的固体颗粒表面易于湿润。本专利技术中考察了酒石酸外加量与崩解时间的关系，见表2。表2<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>本专利技术中，所述叶酸泡腾片还包括矫味剂20-50g和适量色素。叶酸为深黄色或橙色 结晶化合物，并且无特殊味道，可以不加矫味剂和色素。但考虑到服用人群为孕妇，易 呕吐，为增加口感，本专利技术中叶酸泡腾片还包括矫味剂，口感更好。此外，由于酒石酸 易与很多矿物质产生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡腾片在自来水或矿泉水中常发 生混浊，虽不影响疗效，但影响澄清度，观感太差，为此，本专利技术中叶酸泡腾片还包括 色素。所述的矫味剂为单独采用甜味剂或混合采用甜味剂与芳香剂。 所述的甜味剂为甜菊糖，所述的芳香剂为橙味香精和橘味香精。 本专利技术的另一目的在于提供所述的叶酸泡腾片的制备方法，该方法包括如下步骤1) 物料干燥将酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、氯化钠、低取代羟丙纤维素分别于5CTC以下干燥，将 聚乙二醇6000置于30。C以下干燥，使各物料含水量《1. 5%;2) 粉碎、筛分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种叶酸泡腾片，其特征在于每１０００片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备而成：叶酸０．３－０．５ｇ、酒石酸６５０－７２０ｇ、碳酸氢钠３７０－４３０ｇ、氯化钠８０－１２０ｇ、聚乙二醇６０００８０－１２０ｇ、乳糖５２０－５８０ｇ、低取代羟丙纤维素５０－１５０ｇ、３％ＰＶＰ无水乙醇溶液３５－４５ｍｌ。

【技术特征摘要】
1、一种叶酸泡腾片，其特征在于每1000片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备而成叶酸0.3-0.5g、酒石酸650-720g、碳酸氢钠370-430g、氯化钠80-120g、聚乙二醇600080-120g、乳糖520-580g、低取代羟丙纤维素50-150g、3％PVP无水乙醇溶液35-45ml。2、 根据权利要求1所述的叶酸泡腾片，其特征在于所述酒石酸、氯化钠和低取代羟 丙纤维素采用内外加法。3、 根据权利要求1或2所述的叶酸泡腾片，其特征在于所述叶酸泡腾片还包括矫味 剂20-50g和适量色素。4、 根据权利要求3所述的叶酸泡腾片，其特征在于所述的矫味剂为单独采用甜味剂 或混合采用甜味剂与芳香剂。5、 根据权利要求4所述的叶酸泡腾片，其特征在于所述的甜味剂为甜菊糖，所述的 芳香剂为橙味香精和橘味香精。6、 一种制备权利要求l所述的叶酸泡腾片的方法，其特征在于该方法包括如下歩骤1) 物料干燥将酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、氯化钠、低取代羟丙纤维素分别于5(TC以下干燥， 将聚乙二醇6000置于3(TC以下干燥，使各物料含水量《1. 5%;2) 粉碎、筛分将碳酸氢钠、酒石酸、聚乙二醇、乳糖、低取代羟丙纤维素分别粉碎，过80目筛； 酒石酸、氯化钠的粒度控制在30-40目之间；3) 混合将叶酸、酒石酸、低取代羟丙纤维素、氯化钠、碳酸氢钠和乳糖粉混合，得混合 物料；4) 制粒往上述混合物料中加入3。/。PVP无水乙醇溶液，制成软材，用40目筛网制粒，50°C 以下干燥至含水量《1.5%， 40目筛网整粒，得干颗粒；5) 总混于上述干颗粒中加入聚乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宏，
申请(专利权)人：广东世信药业有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]