盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，含有下述重量份数的原料：盐酸纳洛酮０．４～４份、右旋糖酐０．１５～２份、亚硫酸氢钠０．５～８份、硫酸钠０．２～４份、氰基丙烯酸烷酯０．６～１０份、冻干支持剂１０～１２００份。还公开了这种制剂的制备方法。这种制剂稳定性和相容性好。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，提供了盐酸纳洛酮的一种新剂型一纳 米粒制剂及其制备方法。技术背景盐酸纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。用于吗 啡类复合麻醉术后，解除呼吸抑制，催醒及急性酒精中毒。纳洛酮生 效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇 痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿 片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本 品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。 目前盐酸纳洛酮的上市制剂大多为水针剂。盐酸纳洛酮，化学名为17-烯丙基-4，5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡 喃-6-酮盐酸盐二水合物，分子中含有酚羟基结构，化学性质不稳定， 易被氧化生成双纳洛酮。光、热和金属离子均可加速氧化。水针剂更 容易被氧化，pH值不稳定，导致本品长期放置的质量下降。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于提供一种新型的盐酸纳洛酮纳米粒制剂，以 解决其稳定性问题。本专利技术采用如下技术方案本专利技术提供的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，含有下述重量份数的原料盐酸纳洛酮0.4~4份，右旋糖酐0.15~2份，亚硫酸氢钠0.5~8份，硫酸钠0.2~4份，基丙烯酸烷酯0.6~10份，冻干支持剂10 1200份。其中氰基丙烯酸烷酯选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰 基丙烯酸丙酯。冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。本专利技术还提供了盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，包括如下过程(1) 称取盐酸纳洛酮、右旋糖酐和亚硫酸氢钠，加入注射用水 溶解，调节pH值至2-3，搅拌均匀；(2) 加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸钠，并调节pH值 至3 4，补加注射用水，搅拌均匀；(3) 加入冻干支持剂，搅拌溶解，定容，再加入针用炭，搅拌 10~30分钟，过滤脱碳，再用0.22pm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮 纳米粒混悬液；(4)冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。 所述步骤(3)中每100ml溶液可以加入0.05 0.5g的针用炭。纳米粒载体具有特异靶向性和能够提高药物的生物利用度等特 点，纳米粒药物的载体材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯 酸酯类是最初用于纳米粒的载体材料，是一种生物不降解材料，但本 身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功 能有一定影响，目前已不多用；而聚氰基丙烯酸垸酯是一种生物降解 纳米粒载体材料，安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程 快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，尤其适合水溶性药物纳米粒 的载体。但对于聚氰基丙烯酸烷酯来讲，不同种类的单体制得的纳米 粒的理化特性有差异，在体内的行为也不相同， 一般而言，其烷烃链 愈长，制得的纳米粒体内降解的速率愈慢，为了控制盐酸纳洛酮在体 内的释药速率，本专利技术优选用单体为氰基丙烯酸甲酯、乙酯和丙酯的 材料作为纳米粒的载体，可以在体内较快的降解。作为纳米粒制剂的稳定剂，亚硫酸钠和焦亚硫酸钠适合于碱性环 境，而亚硫酸氢钠更适合于酸性环境，用硫酸钠和亚硫酸氢钠作为稳 定剂，用于制备靶向制剂，能够增加药物对靶组织的指向性和滞留性。 所以本专利技术选用亚硫酸氢钠和右旋糖酐作为稳定剂，亚硫酸氢钠溶于 水中形成的亚硫酸阴离子被吸附在纳米粒表面，使纳米粒的Zeta电 位提高，可防止纳米粒粘连连续聚合，保持较小粒径；右旋糖酐解离 后的阴离子可取代OH-离子作为聚合反应的引发剂，由于右旋糖酐阴 离子比OH-离子大，空间位阻大，可使聚合反应速率减慢，防止纳米 粒粘连继续聚合，保持较小粒径，可控制粒径范围为50 200nm。本专利技术提供的盐酸纳洛酮纳米粒制剂的优点如下1、 以氰基丙烯酸烷酯单体为纳米粒药物载体，盐酸纳洛酮被包裹于纳米粒中，极大提高了稳定性，保证了产品质量；2、 氰基丙烯酸垸酯单体安全无毒、可生物降解、生物相容性好;3、 制备过程中不使用有机溶剂，不存在有机溶剂残留问题；4、 使用时复溶迅速，pH值稳定；5、 制备方法快速简便，成本低，可操作性强，粒径分布较窄；6、 用亚硫酸氢钠作为稳定剂，更适合于酸性环境，可以提高电 位，防止纳米粒粘连聚合，保持较小粒径。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本专利技术 的内容。实施例1:处方盐酸纳洛酮0.4g右旋糖酐0.15g亚硫酸氢钠0.5g硫酸钠0.2g氰基丙烯酸甲酯0.6g甘露醇10g注射用水1000ml制备工艺-1、称取盐酸纳洛酮0.4g、右旋糖酐0.15g和亚硫酸氢钠0.5g， 加入注射用水200ml溶解，用lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2.2，搅拌均匀；2、 在电磁搅拌下缓慢加入氰基丙烯酸甲酯0.6g，室温继续搅拌 3小时，加入硫酸钠0.2g，再继续搅拌3小时，用0.5mol/L的氢氧化 钠溶液调节pH值为3.7，补加注射用水至800ml，搅拌均匀；3、 加入甘露醇10g，搅拌溶解，定容1000ml，再加入针用炭0.5g， 室温搅拌10分钟，过滤脱碳，再用0.22pm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；4、 按配液比例进行分装lml，冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。5、 检测粒径、形态、包封率及载药率(l)检测粒径取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，稀释后通过 马尔文动态光散射纳米粒径检测仪检测，上述盐酸纳洛酮纳米颗粒粒 径为60~150nm，平均粒径为85nm;(2) 检测形态取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，通过HITACHI H_600透射电子显微镜观察，上述纳米粒呈较规则的球 形结构；(3) 检测包封率取一定量未制成粉剂的纳米粒混悬液通过 BECKMANNVT90低温超高速离心机0。C 30000rpm离心，取上清 液用紫外分光光度仪测药物浓度，计算包封率为82.2%;(4)检测载药率精确称取一定量上述纳米粒粉剂，溶于适量蒸 馏水后超声震荡加热2小时，使药物完全溶出，测药物浓度计算载药 率为3.2%。实施例2:处方盐酸纳洛酮 4g右旋糖酐 2g亚硫酸氢钠 8g硫酸钠 4g氰基丙烯酸乙酯 10g葡萄糖 1200g注射用水 4000ml制备工艺1、 称取盐酸纳洛酮4g、右旋糖酐2g和亚硫酸氢钠8g，加入注 射用水2000ml溶解，用lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2.4，搅拌 均匀；2、 在电磁搅拌下缓慢加入氰基丙烯酸乙酯10g，室温继续搅拌3 小时，加入硫酸钠4g，再继续搅拌3小时，用0.5mol/L的氢氧化钠 溶液调节pH值为3.6，补加注射用水至3600ml，搅拌均匀；3、 加入葡萄糖1200g，搅拌溶解，定容4000ml，再加入针用炭 20g，室温搅拌30分钟，过滤脱碳，再用0.22pm微孔滤膜精滤，得 盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；4、 按配液比例进行分装4ml，冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米 粒制剂。5、 检测粒径、形态、包封率及载药率，方法同实施例1，测得 上述所得盐酸纳洛酮纳米颗粒粒径为80~200nm，平均粒径为125nm,球形规整，药物包封率为79.3%，载药率为0.31%。实施例3:处方盐酸纳洛酮 2g右旋糖酐 1.2g亚硫酸氢钠 4.3g硫酸钠 2.5g氰基丙烯酸丙酯 5.6g蔗糖 400g注射用水 2000ml制备工艺-1、 称取盐酸纳洛酮2g、右旋糖酐1.2g和亚硫酸氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，是由下述重量份数的原料制成：盐酸纳洛酮　０．４～４份　右旋糖酐　０．１５～２份　亚硫酸氢钠　０．５～８份　硫酸钠　０．２～４份　氰基丙烯酸烷酯　０．６～１０份　冻干支持剂　１０～１２００份。

【技术特征摘要】
1、一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，是由下述重量份数的原料制成盐酸纳洛酮0.4～4份右旋糖酐 0.15～2份亚硫酸氢钠0.5～8份硫酸钠0.2～4份氰基丙烯酸烷酯0.6～10份冻干支持剂10～1200份。2、 如权利要求1所述的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，其特征在 于所述冻干支持剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。3、 如权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，其特 征在于所述氰基丙烯酸烷酯为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或 氰基丙烯酸丙酯。4、 一种权利要求1所述盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，包括如下过程(1) 称取盐酸纳洛酮、右旋糖酐和亚硫酸氢钠，加入注射用水溶解，调节pH值至2-3，搅拌均匀；(2) 加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸钠，并调节pH值 至3 4，补加注射用水，搅拌均匀；(3) ...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱正兵，
申请(专利权)人：海南灵康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]