注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，是由下述重量份数的原料制成的制剂：盐酸克林霉素７５～９００份，稳定剂１０～３００份，硫酸钠２５～４５０份，氰基丙烯酸烷酯１５０～１８００份，赋形剂１０～１０００份。还公开了其制备方法。这种制剂为纳米粒制备，稳定性好，安全性高。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂及制备方法，属 医药
技术背景盐酸克林霉素属林可霉素类抗生素。为林可霉素的衍生物，抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4 8倍。对革兰氏阳性 菌如葡萄球菌属(包括耐青霉素株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌 等有较高抗菌活性。对革兰氏阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌 属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆 菌等大多对本品高度敏感。革兰氏阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈 瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素 类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林 可霉素有完全交叉耐药性。本品的作用机制是与细菌核糖体50S亚基 结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。本品系抑 菌药，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。本品适用于链球 菌属，葡萄球菌属及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线 菌等)所致的中、重感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、 腹腔感染、盆腔感染及败血症等。目前该品种上市销售的剂型有水针剂、输液剂、冻干粉针剂和无菌分装粉针剂。由于盐酸克林霉素稳定性较差，尤其对光、热非常敏 感，致使这些普通的上市制剂长期贮存过程中发生严重的质量变化， 即使加入各种附加剂，效果也不明显，而且副作用较大，导致了临床 用药的不安全。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，有效地改善 了以上剂型存在的缺点，提高了产品稳定性，保证了临床用药的安全 性。本专利技术采用如下技术方案， 一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，是由 含下述重量份数的原料制成的制剂盐酸克林霉素 75~900份，稳定剂 10~300份，硫酸钠 25 450份，氰基丙烯酸烷酯 150 1800份，赋形剂 10~1000份。纳米粒载体具有特异靶向性和能够提高药物的生物利用度等特 点，纳米粒药物的载体材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯 酸酯类是最初用于纳米粒的载体材料，是一种生物不降解材料，但本 身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功 能有一定影响；而聚氰基丙烯酸烷酯是一种生物降解纳米粒载体材 料，安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程快速简便，成 本低，粒径可控制纳米级，尤其适合水溶性药物纳米粒的载体。但对于聚氰基丙烯酸烷酯来讲，不同种类的单体制得的纳米粒的理化特性有差异，在体内的行为也不相同，研究发现，其烷烃链愈长，制得的 纳米粒体内降解的速率愈慢。本专利技术比较理想的是选用单体为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯的材料作为纳米粒的载 体，可以在体内较快的降解，控制盐酸克林霉素在体内的释药速率。 本专利技术以氰基丙烯酸烷酯为载体的纳米粒制剂，稳定剂优选大分子立体稳定剂聚维酮K30或K15、右旋糖酐40或70、环糊精、环糊 精衍生物、葡聚糖、poloxamer类中的一种或几种，使其吸附于粒子 表面。特别是选用e-环糊精和poloxamer188作为稳定剂， poloxamer188溶于水中形成的阴离子被吸附在纳米粒表面，使纳米粒 的Zeta电位提高，可防止纳米粒粘连连续聚合，保持较小粒径；P-环糊精可以使载药量提高，解离后空间位阻大，可使聚合反应速率减 慢，防止纳米粒粘连继续聚合，保持较小粒径。本专利技术的赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。 本专利技术还提供了一种盐酸克林霉素纳米粒制剂的制备方法，包括 如下制备步骤(1) 称取盐酸克林霉素、稳定剂，加入注射用水溶解，并调节 pH值至2 3，搅拌均匀；(2) 加入氰基丙烯酸烷酯和硫酸钠，搅拌使其溶解，调节pH 值至3.5 5.5;G)加入赋形剂，搅拌溶解，再加入针用炭，搅拌10 30分钟， 过滤脱碳，再用0.22|im微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；(4) 将制备的混悬液喷雾干燥或冷冻干燥，得盐酸克林霉素纳米粒颗粒或粉末；(5) 将纳米粒颗粒或粉末无菌分装为注射用粉针剂，或加水溶 解后制备冻干粉针剂。同样的，所述的氰基丙烯酸丙酯选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。所述的稳定剂选自聚维酮K30、聚维酮 K15、右旋糖酐40、旋糖酐70、环糊精、糊精衍生物、葡聚糖以及 poloxamer类中的一种或几种。所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗 糖、葡萄糖或甘氨酸。所述的步骤(3)中每100毫升溶液加入针用炭优选为0.1 0.5克。本专利技术以氰基丙烯酸烷酯作为药物载体安全无毒、可生物降解、 生物相容性好，反应过程快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，不 存在有机溶剂残留的问题，与稳定剂、硫酸钠共同作用，不但提高了 盐酸克林霉素纳米粒制剂稳定性，而且毒性低，提高了临床用药的安 全度。聚氰基丙烯酸烷酯单体的聚合在室温下进行，无需外加化学引发 剂和Y-射线辐照，实际是水中的0H—离子作引发剂，其聚合机理是水 中的0H—与氰基丙烯酸垸酯发生亲核反应而聚合成纳米粒。在形成乳 状液和聚合固化纳米粒的过程中，药物即被包裹于纳米粒中或吸附于 纳米粒表面，大大提高了盐酸克林霉素的稳定性，保证了产品质量。而且，这种工艺方法采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产， 产品质量稳定，可直接或二次加工制备分装或冻干制剂，是一种独特 和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本专利技术 的内容。实施例处方盐酸克林霉素 6 -环糊精75gpoloxamer188 5g 硫酸钠 25g 氰基丙烯酸丙酯 150g 甘露醇 10g 1、制备工艺(1) 称取75g盐酸克林霉素、5g 3 -环糊精和5g poloxamer188， 加入注射用水500ml溶解，用lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2.1 ， 搅拌均匀；(2) 在电磁搅拌下缓慢加入150g氰基丙烯酸丙酯，室温继续搅 拌3小时，加入25g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用lmol/L的氢氧 化钠溶液调节pH值为4.9，搅拌均匀；(3) 加入甘露醇10g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.1g针用说明书第6/10页炭的用量加入针用炭，室温搅拌10分钟，过滤脱碳，再用0.22pm微 孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；(4) 将制备的混悬液喷雾干燥，得盐酸克林霉素纳米粒颗粒；(5) 将纳米粒颗粒在IOO级条件下加水溶解制成冻干粉针剂。 2、检测粒径、形态、包封率及载药率(l)检测粒径取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，稀释后通过 马尔文动态光散射纳米粒径检测仪检测，上述盐酸克林霉素纳米颗粒 粒径为40 100nm，平均粒径为65nm;(2) 检测形态取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，通过HITACHI H—600透射电子显微镜观察，上述纳米粒呈较规则的球 形结构；(3) 检测包封率取一定量未制成粉剂的纳米粒混悬液通过 BECKMAN^NVT90低温超高速离心机0°C 30000rpm离心，取上清 液用紫外分光光度仪测药物浓度，计算包封率为81.6%;(4)检测载药率精确称取一定量上述纳米粒粉剂，溶于适量蒸 馏水后超声震荡加热2小时，使药物完全溶出，测药物浓度计算载药 率为21.6%。 实施例2处方盐酸克林霉素 300g葡聚糖 80g聚维酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，是由含有下述重量份数的原料制成的制剂：盐酸克林霉素　７５～９００份，稳定剂　１０～３００份，硫酸钠　２５～４５０份，氰基丙烯酸烷酯　１５０～１８００份，赋形剂　１０～１０００份。

【技术特征摘要】
1、一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，是由含有下述重量份数的原料制成的制剂盐酸克林霉素75～900份，稳定剂 10～300份，硫酸钠 25～450份，氰基丙烯酸烷酯 150～1800份，赋形剂 10～1000份。2、 如权利要求1所述的盐酸克林霉素纳米粒制剂，其特征在于 所述氰基丙烯酸垸酯是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯 酸丙酯。3、 如权利要求1或2所述的盐酸克林霉素纳米粒制剂，其特征 在于所述的稳定剂为聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酐40、旋 糖酐70、环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖以及poloxamer类中的一种 或几种。4、 如权利要求1或2所述的盐酸克林霉素纳米粒制剂，其特征 在于所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。5、 如权利要求3所述的盐酸克林霉素纳米粒制剂，其特征在于: 所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。6、 一种权利要求1所述盐酸克林霉素纳米粒制剂的制备方法，其特征在于包括如下过程(1)称取盐酸克林霉素、稳定剂，加入注射用水溶解，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南本创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]