治疗粘膜破坏性炎症的转铁蛋白的应用制造技术

本发明专利技术涉及至少一种转铁蛋白，较佳为乳铁蛋白，在制备能够有效预防和／或治疗影响粘膜的破坏性炎症的药物中的应用，所述炎症任选地与血铁过少症和／或贫血和／或急性和慢性感染的状态相关。破坏性炎症的原因是，例如，怀孕期间的病理性病变和由细胞内或粘附或生物膜保护的病原体引起的持续感染。本发明专利技术事实上在炎症从病理向生理状态和非破坏性水平的恢复中已显示较强抗炎活性，伴随着在铁从组织到循环的通路以及病原体的发展或传播中的并行调节活性，同时抑制过氧化物的形成，所述过氧化物也参与细胞损伤和破坏性炎症。本文所述转铁蛋白的作用通过局部和／或口服给药实现。结合口服和局部两种给药类型有助于增强对贫血和血铁过少症状态的作用。本文也描述了一种同时、相继或单独使用的联合制剂，其包含作为活性成分的至少一种转铁蛋白用于局部给药的第一组合物，和至少一种转铁蛋白用于口服给药的第二组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及转铁蛋白的新型药物应用，也涉及一种包括转铁蛋白的可同时、 相继或单独使用的联合制剂。
技术介绍
人类粘膜是最容易受到病原微生物和病毒侵害的生长环境， 一般为共栖细菌 集群。在生理情况下，由具有天然免疫力的几种蛋白质和多肽所构成的粘膜分泌 物确保其对抗微生物和病毒攻击的保护。炎症反应是宿主对感染的一种基本防御机制，但在某些条件下，炎症反应可变得非常激烈，以至于有害。在这种情况下， 与共栖微生物相关的宿主免疫耐受成为一种对抗病原体的调节性免疫反应，导致 被称为破坏性的炎症，因为这种炎症总是伴随着宿主细胞的严重损害。因此， 生理炎症和破坏性炎症之间的平衡，再加上限制炎症反应的调节机制，以及必要 时恢复炎症反应的动态平衡(生理炎症)都是必不可少的，因为它们能够确保对破 坏性现象的抑制，所述破坏性现象例如可能结合有进行性感染性疾病所造成的损 害，并且粘膜本身受损和天然免疫能力缺乏非抗体因素而更容易导致感染的发 生。病理性和破坏性炎症的发生可由人体识别为外来物且不能成功消除的持续剌 激引起。典型病例是，例如，或轻或重的病理妊娠后的破坏性炎症，特别是病毒 感染、霉菌病或细菌(革兰氏阳性和革兰氏阴性)引起的感染所导致的破坏性炎症， 它们位于细胞内，或者一旦粘附于人体细胞即合成并包裹本身，与微生物一起组 成被称为生物膜的具有一定厚度的多糖层，已知普通杀菌和抑菌剂无法渗透该生 物膜。破坏性炎症的一种常见和重要的伴随症状在一定程度上由严重血铁过少症 和/或贫血状态构成。实际上在炎症发生期间游离铁从循环中逐步转移到组织中，在粘膜水平的游离铁生理浓度显著增加(大约10_18M)。此事实对人体有以下几个 有害后果，包括(i)活性氧在组织水平过量生成，尤其是过氧化物(通过铁诱导的芬顿反应(Fenton reaction)),及(ii )促炎细胞因子生成增加。此外，已证明在粘膜水 平的可利用铁或游离铁增加，加速微生物和病毒的扩散和传播，因为许多病原体 显示出铁诱导性的生长和毒力。最后，进行中的口腔粘膜感染(例如牙周病)、肠 道粘膜感染(肠炎)或阴道上皮细胞感染反过来导致出血，使得铁从循环中进一步 流失；这些因素以一种正反馈的形式增加铁在组织中的超负荷(达到造成感染和 由此引起的炎症所造成的慢性贫血状态的程度)。以上所述解释了粘膜水平破坏性 炎症的发生为何往往与血铁过少症和/或贫血和/或影响所述粘膜的感染的病理病 症相关，以致各种疾病的原因和结果难以区分。目前，可能与血铁过少症、贫血和急性或慢性感染相关的慢性炎症状态以具 体针对每个症状的物质给药治疗，如抗生素、抗病毒药、抗炎药或铁基疗法，因 此，如果两种或以上复杂因素同时出现，则要求药物鸡尾酒(cocktails)联合。然而， 没有药物能够同时对一种以上症状具有满意的疗效。因此，本专利技术的目的在于提供物质在制备用于预防和/或治疗影响粘膜的破 坏性炎症的药物中的应用，所述炎症任选地与血铁过少症和/或贫血和/或急性或 慢性感染状态相关。在这个目的范围内， 一个目的是提供一种组合物，用于治疗和预防上述治疗 性适应症，并可取得特别有效的效果。专利技术公开本专利技术的这个和其他目的可通过以下方式实现至少一种转铁蛋白，较佳为 乳铁蛋白在制备用于局部和/或口服预防和/或治疗影响粘膜的破坏性炎症的药物 中的应用，所述炎症任选地与血铁过少症和/或贫血和/或急性或慢性感染状态相 关。本专利技术的这个和其他目的也可通过同时、相继或单独使用的联合制剂来实 现，特别适用于有效预防和/或治疗影响粘膜的破坏性炎症，所述炎症任选地与血 铁过少症和/或贫血和/或急性或慢性感染状态相关，其中所述制剂包括，作为活 性成分的用于局部应用的至少一种转铁蛋白，较佳为乳铁蛋白的第一药物组合 物，和用于口服应用的至少一种转铁蛋白，较佳为乳铁蛋白的第二药物组合物。应当理解为，关于本专利技术某个方面的所述任何特征也可作为其它方面的参 考，即使后面这些方面没有明确重复，也必须认为有同样的效力。6专利技术实施方式本专利技术的各个方面源自申请人令人惊奇的观察，根据这些观察发现转铁蛋白 局部和/或口服给药能够同时实现一系列的效果，包括i) 抑菌/抑真菌和杀菌/杀真菌作用，因为转铁蛋白，尤其是乳铁蛋白，螯合 铁并防止微生物生长和传播，并有抗病毒作用，防止早期病毒-宿主细胞相互作用；ii) 恢复炎症动态平衡，因为转铁蛋白，尤其是乳铁蛋白，- 一方面减少促炎细胞因子的表达和合成，尤其是白细胞介素-1|3，白细胞介 素-6，白细胞介素-8、 TNF-a和NF-kB，这些因子的过量产生是破坏性性炎症的 特点和鲜明迹象。因此，对细胞损伤有相应的保护并增强宿主自然防御。-另一方面，螯合游离铁，阻止活性氧的过量产生，这些活性氧分子也涉及 促炎细胞因子的激活；iii) 恢复铁平衡，因为转铁蛋白，特别是乳铁蛋白通过抑制IL-6和随后的肝 脏抗菌多肽(hepcidin)表达和合成，使得膜铁转运蛋白(ferroportin)将聚集在组织中 的铁运回循环中。对铁从组织释放的有效作用因此可使所述组织被微生物、真菌 和病毒感染攻击的敏感性降低(预防因子)。iv) 对血铁(sideremia)含量和血红蛋白生理值恢复的有效作用，由于转铁蛋白 让铁从组织转运进入循环的所起的所述效应，改善与微生物和病毒感染和感染或 非感染后果的发炎现象相关的血铁过少症和/或贫血状态。乳铁蛋白，如同一般转铁蛋白，众所周知其抗菌活性和杀菌活性。最近，也 强调了其抑制微生物粘附能力和被称为兼性细胞内细菌的病原菌的穿透能力。而 且，乳铁蛋白抑制早期病毒感染的能力已被广泛证实。然而，转铁蛋白，尤其是 乳铁蛋白从未被证实或建议能用于阻止破坏性炎症现象(抑制过氧化物和促炎细 胞因子的产生)，同时消除粘膜中的铁超负荷，即微生物扩散和传播以及贫血和血 铁过少症状态往往与破坏性炎症本身相关的原因。尽管人们不希望受任何具体科 学理论限制，还是认为，根据本专利技术，转铁蛋白使用时的协调作用可能是由于游 离铁螯合和抑制促炎细胞因子合成的双重作用，尤其是白细胞介素-6，不排除乳 铁蛋白(一种强阳离子糖蛋白)结合微生物、病毒和宿主细胞表面的任何负电荷成 分的特有能力。第一效应使得导致破坏性炎症反应发生的活性氧形成减少，而第 二效应通过白细胞介素-6和其他促炎细胞因子的平行减少，使肝脏抗菌多肽合成平行减少。肝脏抗菌多肽有抑制膜铁转运蛋白活性的作用，膜铁转运蛋白是一种 将铁从细胞内转运到细胞外的蛋白质。因此，当肝脏抗菌多肽因为白细胞介素-6 恢复到正常表达及正常合成的水平而没有表达或很少表达时，膜铁转运蛋白从与 肝脏抗菌多肽的结合中游离，并能将铁从组织输送到循环中。首先，通过恢复生 理免疫反应和消除微生物生长和传播所需的铁，本专利技术能有效帮助预防和治疗目 前很难根除的感染，如病原体(细菌、病毒或真菌)所造成的一些感染，这些病原 体由生物膜保护，或定位于细胞内区域，几乎没有或根本没有药物可以进入。破坏性(病理性)炎症(或发炎)的表达用于指对病原体反应的炎症，所述病原体具有过量产生白细胞介素-l(3、白细胞介素-6、白细胞介素-8、TNF-a和NF-kB 的特征，所述炎症导致宿主细胞损伤。验证这种病症的发生及其与非破坏性炎症 的区别在本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种转铁蛋白在制备用于局部和／或口服给药来预防和／或治疗影响粘膜的破坏性炎症的药物中的应用，所述炎症任选地与血铁过少症和／或贫血和／或急性或慢性感染相关。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2005-12-9 MI2005A0023511.至少一种转铁蛋白在制备用于局部和/或口服给药来预防和/或治疗影响粘膜的破坏性炎症的药物中的应用，所述炎症任选地与血铁过少症和/或贫血和/或急性或慢性感染相关。2. 如权利要求l所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗包括同时取 得如下效果i) 抑菌/抑真菌、杀菌/杀真菌作用和阻止病毒感染中早期病毒-宿主细胞相互 作用的作用，ii) 恢复炎症动态平衡，iii) 恢复铁平衡，iv) 恢复血铁含量和血红蛋白生理值。3. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述的 与破坏性炎症相关的急性或慢性感染选自一般真菌和病毒感染以及由粘附、聚集或 生物膜形式存在的微生物和有兼性或强制性细胞内定位的微生物所造成的复发性 感染中的一种或多种。4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的与破坏性炎症相关的急性 或慢性感染选自齿龈炎、病毒齿龈口腔炎和牙周病中的一种或多种。5. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述影 响粘膜的破坏性炎症的预防和/或治疗包括降低白细胞介素-ip、白细胞介素-6、 白细胞介素-8、 TNF-a、 NF-kB和肝脏抗菌多肽的生成并将其维持在生理值。6. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述预 防和/或治疗涉及破坏性炎症、血铁过少症、贫血和急性或慢性感染同时出现的状 态。7. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述血 铁过少症和/或贫血的预防和/或治疗包括恢复组织和循环之间铁含量的生理分 布。8. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述粘 膜选自肠道粘膜、阴道粘膜、肛门粘膜和口咽腔粘膜中的一种或多种。9. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述应用为局部应用，所述粘膜选自阴道粘膜、肛门粘膜和口咽腔粘膜中的一种或多种。10. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述应 用为口服应用，所述粘膜为肠道粘膜。11. 如以上权利要求中的一或多个权利要求所述的应用，其特征在于，所述破 坏性炎症与血铁过少症和贫血相关，并且局部应用与口服应用相结合。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：P瓦伦蒂，R比萨诺，
申请(专利权)人：微博有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]