阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂制造技术

本发明专利技术涉及缓解与子宫节律障碍有关的骨盆痛或不孕症的药物组合物。该组合物包括局部给药的抗节律障碍治疗剂和生物粘合性延时释放载体。组合物可以在延时释放制剂中被释放，该制剂包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物，例如ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ。治疗剂可以是局部麻醉剂，例如利多卡因。本发明专利技术还涉及治疗或预防骨盆痛或者治疗或改善不孕症的方法，该方法向所要治疗的患者阴道内插入抗节律障碍治疗剂与生物粘合性载体的混合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂的制作方法阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂本申请是申请号为028215656的专利技术专利申请的分案申请。 有关申请的交叉参考本申请要求保护2001年10月29日提交的美国临时申请No. 60/330, 684的利益，其内容明确结合在此作为参考。 专利
本专利技术涉及治疗或预防与子宫节律障碍有关的骨盆痛的药物组合 物以及治疗或预防这类疼痛的方法。组合物和方法在部分程度上针对治 疗剂的局部外用，供吸收进入局部组织，以预防或治疗异常的或不需要 的导致疼痛或不适的肌肉收缩，而非仅仅緩解或掩蔽所致疼痛或不适而 不影响病因。本专利技术还涉及治疗或改善与子宫节律障碍有关的不孕症以 及治疗或改善这类不孕症的方法。专利技术背景骨盆痛可以是间歇性的或反复性的，或者它可以是恒定的和严重 的，但是它经常与子宫节律障碍有关，后者是异常的、紊乱的或混乱的 子宫收缩。骨盆痛经常表现在月经期间，即痛性月经或痛经。由于疼痛 的严重性，患有与月经有关的慢性骨盆痛的妇女经常每个月要在床上度 过一天，并且可能每个月还有另外一天减少活动，骨盆痛也可能由骨盆 感染、尿道或肠疾病所致。不孕症也可能与子宫节律障碍性病症有关，包括痛经。例如参见美 国专利申请Ser. No. 10/089, 796。子宫节律障碍可以影响精液的迅速 转运，从而影响生育力。生殖道(子宫和输卵管)的收缩性似乎是确保 精液从宫颈区迅速转运至输卵管远端的原动力，在那里发生受精。子宫 收缩性退化似乎妨碍这种正常的转运机理。慢性骨盆痛在育龄期妇女中是常见的。它导致伤病和痛苦，导致健 康成本加大.总之，妇女在其生命中的一段时间面临患有慢性骨盆痛的断有骨盆炎性疾病的患者中，这种危险增加四倍， 达到大约20%。来自美国的最新流行病学数据显示，14. 7%的妇女在育龄 期报道有慢性骨盆痛。这些慢性骨盆痛妇女中总计有15%报道有病休时 间，45。/。报道有工作效率下降。在美国，就诊于妇科的门诊病人中有10% 是因为慢性骨盆痛，进行腹腔镜检查的有40%也是因为慢性骨盆痛。对慢性骨盆痛发病机理的认识还很有限。腹腔镜检查经常可以揭示 子宫内膜异位，轻微的至中度的，或者可以揭示没有明显的疼痛原因。 关于慢性骨盆痛存在若干可能的解释，包括未检测到的肠易激综合征， 这是一种血管假说，疼痛被认为在慢性骨盆痛妇女中由血流显著减少的 骨盆静脉扩张和刺激物的脊髄与脑处理改变引起。由于慢性骨盆痛的病 理生理学尚无充分认识，它的治疗经常不令人满意，仅限于症状緩解。 目前，主要治疗方法包括利用药物、手术或可能的心理疗法与劝慰进行 疼痛的对症治疗。关于慢性骨盆痛的有效药理治疗知之甚少，尽管它是一种非常常见 的慢性疼痛综合征。已经采用若干不同类药理学的药物疗法来减轻慢性 疼痛综合征患者的症状性疼痛和不适，而非治疗或预防其病因非类固 醇性消炎药、抗惊厥剂、局部麻醉剂和类阿片。很少有研究针对病因一 —子宫运动障碍性收缩一一的真正治疗或预防,目的是治疗或预防慢性 骨盆痛.痛经与通常涉及月经周期的疼痛有关，可以是原发性的或继发性 的。大多数妇女在其生命中的有些时间表现为原发性痛经。疼痛是痉卑 性的或急剧性的，持续月经期的前几天。它可以放射至背部、大腿或深 部骨盆。有时发生恶心或呕吐.继发性痛经可能由子宫内膜异位或宫颈 狭窄引起，或者如果与月经量大有关的话，由纤维瘤、子宫内膜异位或 较大的子宫内膜息肉引起.为了提供长期的局部或区域性阻滞，临床医师目前使用局部麻醉 剂，通过导管或注射器给药至所要阻滞疼痛的部位.这需要反复给药， 历经一天以上阻滞疼痛，给以大丸剂或者通过与输注泵连接的内在导管 给药。这些方法的缺点是由于浓度波动和高水平的麻醉剂，可能对神经7或周围组织导致不可逆的损伤。另外，借助这些方法给药的麻醉剂一般 既不局限于耙区域，也不以线性连续方式释放。在所有情况下，麻醉剂 罕有持续超过六至十二小时，更通常为四至六小时。在泵的情况下，输 注管线难以定位和固定，累及患者活动受限，若患者是小儿或智障，可 能意外地脱离泵。美国专利No. 5， 700，485公开了给以掺入在微球体中的局部麻醉剂 与生物可降解性聚合物的方法和装置。借助糖皮质激素的给药获得麻醉 剂的延长释放。因为高浓度全身麻醉剂能够导致阴道刺激或灼伤以及其他有害副 作用，需要保持麻醉剂的低水平全身循环。因而，需要这样一种制剂， 其中局部麻醉剂将优先扩散至宫颈达延长了的时间阶段，以确保足量的 麻醉剂治疗由节律障碍性病症引起的骨盆痛，同时保持低水平的全身循 环。类似地，其他抗节律障碍治疗剂的高全身水平可以引起不利的副作 用，有些可能是严重的。很多经典抗心律失常剂(和其他抗节律障碍剂) 本身具有导致冠脉心律失常的能力。其他有害副作用非限制性地包括恶 心、视力模糊或发黄、青光眼沉淀、便秘、癫痫发作、震颤、骨髄发育 不全、肺纤维变性、低血压、运动心率下降、腹泻与腹泻诱发的血钙过少、和免疫学反应，例如血小板减少、肝炎或骨髄抑制。因而，使用抗 节律障碍剂治疗或预防子宫节律障碍必须谨慎地避免全身水平促进冠脉问题或其他不利的副作用。因此，需要这样一种制剂，它将局部和优先释放抗节律障碍治疗剂， 以治疗或预防由节律障碍引起的骨盆痛，或者治疗或改善与节律障碍有 关的不孕症。该制剂应当避免血液治疗剂水平过高以致有害副作用，同 时达到充分的治疗剂局部组织水平，以提供所需的治疗性抗节律障碍效 果。专利技术概述本专利技术涉及阴道用药物组合物，用于治疗或预防与子宫节律障碍有 关的骨盆痛，或者用于治疗或改善与子宫节律障碍有关的不孕症，该组合物包含治疗有效量的抗节律障碍治疗剂和药学上可接受的延时释放 的生物粘合性载体。本专利技术还涉及治疗或预防骨盆痛或者治疗或改善不孕症的方法，包 含将一种组合物阴道给药，该组合物包含治疗有效量的抗节律障碍治疗 剂和药学上可接受的生物粘合性载体，该载体在给药后延时释放治疗剂。专利技术的详细说明本专利技术涉及药物组合物，它包括有效量的治疗剂，打算通过使导致讯正常化来减少或緩解子宫节律障碍，以及药学上可接受的生物粘合性 栽体。这类抗节律障碍治疗剂包括局部麻醉剂、正常情况下用于治疗冠 脉节律障碍的经典抗心律失常剂、钩通道阻滞剂、和内分泌剂，例如前列腺素与前列腺素阻滞剂、非类固醇性消炎药(NSAIDS)、 C0X抑制 剂、凝血噁烷合成酶抑制剂和白三烯抑制剂。局部麻醉剂一般被定义为可以通过防止传送或报告疼痛感觉的神经脉冲的传播用于提供局部麻木或疼痛緩解的药物。可用于本专利技术的局 部麻醉剂可以包括本领域普通技术人员已知的任意麻醉剂。利多卡因是 优选用于本专利技术的麻醉剂。其他可以使用的局部麻醉剂包括可卡因、氯 普鲁卡因、丁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、左丁哌卡因、噻 吩卡因、罗哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙吗卡因、达克罗宁、依替卡因、 普鲁卡因、丙美卡因、二丁卡因和丙吗卡因，经典抗心律失常剂一般用于治疗或预防冠脉心律失常。这类治疗剂例如包括利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普鲁卡因酰胺、套尼丁、 丙吡胺、乙吗蓉唤、普罗帕酮、氟卡尼、索他洛尔、溴千铵、胺碘酮、 维拉帕米、地尔硫革、地高辛、洋地黄毒苷、腺苷、普萘洛尔、艾司洛 尔和N-乙酰普鲁卡因酰胺。钙通道阻滞剂用本文档来自技高网...

【技术保护点】
阴道用药物组合物，用于治疗或预防与子宫节律障碍有关的骨盆痛或者治疗或改善与子宫节律障碍有关的不孕症，该组合物包含治疗有效量的抗节律障碍治疗剂和药学上可接受的延时释放生物粘合性载体。

【技术特征摘要】
US 2001-10-29 60/330,684;US 2002-10-24 10/278,9121、阴道用药物组合物，用于治疗或预防与子宫节律障碍有关的骨盆痛或者治疗或改善与子宫节律障碍有关的不孕症，该组合物包含治疗有效量的抗节律障碍治疗剂和药学上可接受的延时释放生物粘合性载体。2、 权利要求1的组合物，其中该载体包含生物粘合性、水可溶胀 性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。3、 权利要求2的组合物，其中该聚合物包含polycarbophil。4、 权利要求2的组合物，其中该抗节律障碍治疗剂包含一种或多 种药物，选自由冠脉抗心律失常剂、局部麻醉剂、钩通道阻滞剂、内分 泌剂、前列腺素阻滞剂、非类固醇性消炎药、C0X抑制剂、凝血噁烷合 成酶抑制剂和白三烯抑制剂组成的组。5、 权利要求3的组合物，其中该抗节律障碍治疗剂包含一种或多 种药物，选自由可卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、 丁哌卡因、左丁哌卡因、噻吩卡因、罗哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙吗 卡因、达克罗宁、依替卡因、普鲁卡因、丙美卡因、二丁卡因、丙吗卡 因、利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、丙 吡胺、乙吗噢溱、普罗帕酮、氟卡尼、索他洛尔、溴爷铵、胺碘酮、维 拉帕米、地尔硫萆、地高辛、洋地黄毒苷、腺苷、普萘洛尔、艾司洛尔、 N-乙酰普鲁卡因酰胺、阿洛地平、爷普地尔、地尔硫萆、非洛地平、伊 拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、pirmagrel、歧 唑氧苯、弃白通、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、lurbiprofen、布 洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮洛酸、甲氯芬那酸、芬那酸、美罗昔康、萘 丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、阿司匹林、 塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔组成的组。6、 权利要求2的组合物，其中该治疗剂包含利多卡因。7、 权利要求5的组合物，其中该治疗剂是浓度约2至10重量％的 利多卡因。8、 权利要求5的组合物，其中该组合物是如此制备的，以便约1 至1.5g单一剂量组合物将在给药后历经至少约24小时释放约20至 150mg利多卡因。9、 权利要求8的组合物，其中该组合物是如此制备的，以便单一 剂量将历经至少约48至72小时释放治疗剂。10、 阴道用药物组合物，用于治疗或预防与子宫节律障碍有关的骨 盆痛或者治疗或改善与子宫节律障碍有关的不孕症，该组合物包含治疗 有效量的局部麻醉治疗剂和药学上可接受的延时释放生物粘合性载体。11、 权利要求10的组合物，其中该栽体包括生物粘合性、水可溶 胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。12、 权利要求ll的组合物，其中该治疗剂是利多卡因。13、 权利要求12的组合物，其中该聚合物是polycarbophil。14、 治疗或预防骨盆痛或者治疗或改善不孕症的方法，包含将一种 组合物阴道给药，该组合物包含治疗有效量的抗节律障碍治疗剂和药学 上可接受的生物粘合性载体，它在给药后历经延长了的时间阶段释放该 治疗剂。15、 权利要求14的方法，其中该治疗剂历经至少24小时被释放。16、 权...

【专利技术属性】
技术研发人员：HL勒文，WJ博罗格纳，D德奇格勒，
申请(专利权)人：哥伦比亚实验室百慕大群岛有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]