一种苄达赖氨酸眼用即型凝胶制造技术

本发明专利技术公开了一种苄达赖氨酸眼用即型凝胶及其制备方法，本发明专利技术的１０００毫升苄达赖氨酸眼用即型凝胶中含有：苄达赖氨酸１－２０克，防腐剂０．０５－１克，渗透压调节剂１．０－７．５克，凝胶基质３０－１５０克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明专利技术通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了苄达赖氨酸的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，不仅改善了疗效，并且可以减少滴眼次数。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种节达赖氨酸眼用即型凝胶。
技术介绍
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液 态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较 长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及 离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要 精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配， 否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需 要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔 凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，属于离子强 度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼内在位凝胶面世。专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂， 它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用 原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3% 的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液 体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非 常昂贵的药用辅料，该专利技术的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新 的眼用即型凝胶的工艺方法。苄达赖氨酸，化学名称为L-赖氨酸(1-节基-lH-B引哒唑-3-氧基)乙酸盐其结 构式为分子式C6H14N202 *C16H14N203，分子量428.46。它是醛糖还原酶(AR) 抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用节达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼 睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。兔静脉注射苄达赖氨酸后，在眼组织和血浆中能测得原药及其代谢物一5-羟苄 达酸(5-BDZ)，其中虹膜浓度最高，其他依次为睫状体、视网膜、角膜、泪液、房 水、玻璃体和晶状体。血浆和房水、玻璃体、睫状体、视网膜的消除半衰期(Tl/2 ) 分别为2.47、 4.56、 3.59和3.22小时，而晶状体中半衰期为17. l小时，明显长于其 他组织。采用0.5%0苄达赖氨滴眼液， 一次滴用后，眼部各组织中均可检测到药 物，在晶状体中停留时间最长。其适应症为适用于早期老年性白内障。苄达赖氨 酸滴眼液的不良反应有 一过性灼烧感，流泪等反应，但能随着用药时间延长而适 应。极少可有吞咽困难、恶心、呕吐、腹泻、流泪、接触性皮炎等。
技术实现思路
说明书第2/13页本专利技术的目的在于提供一种苄达赖氨酸眼用即型凝胶。 本专利技术的另一目的在于提供苄达赖氨酸眼用即型凝胶的制备方法。 具体地说，本专利技术所述1000毫升苄达赖氨酸眼用即型凝胶含有节达赖氨酸卜20克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。上述1000毫升凝胶中含有苄达赖氨酸1-10克，，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。上述酸碱缓冲剂将所述苄达赖氨酸眼用即型凝胶的pH值控制在4. 17-8. 37之间。上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或 多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧 化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多 种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸 钠中的一种或多种。上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1:0.5-2。 上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1:0.2-2。 上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1:50-5000。 上述聚乙二醇选自PEG-400、 PEG-600、 PEG-1000、 PEG-1500、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。上述聚乙二醇选自PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。 本专利技术的苄达赖氨酸眼用即型凝胶的制备方法为将注射用水加热煮沸，冷却 至8(TC，加入苄达赖氨酸，防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并 加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入渗透压调 节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形 成均匀的凝胶，无菌分装即得。眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中 温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本专利技术也是通过温度敏感型眼用即型凝 胶实现的，但是经过专利技术人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在 人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发 明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝 胶具有敏感和适宜的相转化温度。本专利技术通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了苄达赖氨酸经典方的药物剂型， 大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且可以减少滴眼次数，避免白内 障和青光眼发生。另外眼用即型凝胶的流动性降低，可降低泪道和鼻咽粘膜的药物 吸收，从而减少全身副作用的发生。具体实施方式下面实施例和实验例进一歩描述本专利技术，但所述实施例和实验例仅用于说明本 专利技术而不是限制本专利技术。专利技术中甲基纤维素中甲氧基含量为27-32%。实施例1处方苄达赖氨酸l克盐酸(0. 15mol/L) 400毫升柠檬酸钠17.6克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 2.5克 PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 适量 制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C，加入苄达赖氨酸，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基 纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至 1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例2处方苄达赖氨酸5克硫酸(0. 15mol/L) 200毫升柠檬酸钠17.6克 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 l.O克 PEG-1000 70克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C，加入苄达赖氨酸，苯甲醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22wm)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基 纤维素和PEG-IOOO，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升， 搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例3处方苄达赖氨酸5克氢氧化钠(0. lmol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纤维素5.0克苯甲酸钠 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苄达赖氨酸苄达赖氨眼用即型凝胶，其特征在于１０００毫升所述凝胶中含有：苄达赖氨酸１－２０克，防腐剂０．０５－１克，渗透压调节剂１．０－７．５克，凝胶基质３０－１５０克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种苄达赖氨酸苄达赖氨眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有苄达赖氨酸1-20克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。2. 根据权利要求1所述苄达赖氨酸眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶 中含有苄达赖氨酸1-10克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶 基质30-IOO克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。3. 根据权利要求2所述苄达赖氨酸眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将 所述苄达赖氨酸眼用即型凝胶的pH值控制在4. 17-8. 37之间。4. 根据权利要求l-3任一所述苄达赖氨酸眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂 选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透 压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、 柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖正连，
申请(专利权)人：肖正连，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]