麦冬皂苷D作为组织因子途径抑制剂的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及麦冬皂苷Ｄ的医药用途，即其作为组织因子（ＴＦ）途经抑制剂的用途，可用于治疗心脑血管疾病、凝血障碍、侵入性医疗程序、肿瘤转移或糖尿病等疾病。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及麦冬皂苷D作为组织因子(TF)途经抑制剂的医药 用途。技术背景组织因子(tissue factor, TF)又称为促凝血激酶thromboplastin或CD 142，为单链跨膜促凝 糖蛋白，是丝氨酸蛋白酶凝血因子FVDa/FVH的细胞膜受体，属于细胞因子超家族成员。大 量研究显示，组织因子(TF)作为止血平衡和病理状态下凝血级联反应的最初启动因子，当 血管破损后或在病理情况下，血液暴露于能表达TF的细胞表面，受体TF即与其配体Vn或VUa 形成复合物，进而同时激活凝血因子X和IX，最后形成纤维蛋白，导致血液凝固，是血栓 形成和发展的一种关键因素，在动脉粥样硬化、深静脉血栓、高血压、心绞痛、弥散性内凝 血、肿瘤等许多疾病发生发展均起重要作用。新近研究表明，血栓与炎症密切相关，TF是联 系炎症与血栓回路的重要因子，通常仅表达于成纤维细胞和外膜细胞等血管外细胞，在病理 刺激如炎症因子肿瘤坏死因子(TNF-a)等的诱导下内皮细胞和单核细胞等也大量表达TF， 炎症刺激或组织损伤时，TF上调激活内源性凝血途径，FVIIa， FXa and FIIa接连活化，导致 高凝，纤维蛋白大量生成，出现血栓。TF上调在血栓和炎症回路中起关键核心的作用，凝血 因子FVIIa， FXa and FIIa和纤维蛋白都具有促炎性，可激发多种细胞表达TNF、白介素类、 粘附分子等多种细胞内信号，这样导致的炎症通过反馈性TF上调保证纤维蛋白性血栓，反 之又可引起血小板/白细胞活化，形成细胞性血栓。TF引起的凝血可能引发血栓形成而导致 各种心血管疾病诸如心脏病发作、中风、不稳定性心绞痛、移植片衰竭或其他冠状动脉疾 病，还可能并发各种血栓栓塞障碍及凝塞，分别例如肺栓塞、心房纤维颤动及栓塞及扩散性 血管内凝血。体液操作亦可能引起不良性血栓，特别是在输血或体液抽样及涉及体外循环(例 如心肺迂回补助外科手术)及透析过程中。因此阻止TF表达上调，关闭血栓炎症回路，可 达到抗栓抗炎目的TF的活性抑制，己成为当前防治心血管疾病的一个引人注目的药物耙点。另外，随着对TF作用的了解加深，除了其在凝血过程中的作用，TF还承担了信号受体和其他非凝血功能。这使得它在系统性炎症、凝血紊乱、动脉粥样硬化、肿瘤的血管发生及转移，糖尿病等疾病中起重要作用。TF的非凝血功能中，与肿瘤生长、侵袭、转移的关系甚为引人注目，它在恶性黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞表面的表达均异常增高，近年来国外临床观察及体内、体外实验均证实F Vfla/TF复合物具有促进肿瘤生长、侵袭、转移的作用。另据研文献报道，TF在人朗格罕胰岛中也有表达，在大部分的胰岛内分泌细胞中发现了 TF (胰岛产生TF)，表明TF的分泌和胰岛素 的分泌存在着一定的联系。这种TF很有可能与II型糖尿病或其前期患者患动脉粥样硬化和 心血管疾病的高发病率有关。因此，干预TF途径可能为多种疾病的治疗、预防提供新的策 略，己成为国内外日益关注的研究热点(Chu AJ. Ce//历oc/zem Fw. 2006， 24(2): 173-92.; Steffel J, Thomas F, Felix C. Tissue Factor in Cardiovascular Diseases: Molecular Mechanisms and Clinical Implications. Circulation. 2006; 113:722-31 )。目前国内外研究发现，内源性的TF抑制剂为组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)，对维持体内凝血平衡有重要意义，重组获得的TFPI早期临床前景美好，但 在败血症三期临床实验结果不甚理想，还造成出血危险性增加；TF的寡核苷酸反义片段可抑 制TF的合成，TF的抗体及其突变体通过直接拮抗TF作用，活性位点失活的FVDa (FVDai) 在动物实验中均显示良好的抗血栓活性；自犬钩虫唾液分离的一种抗凝血蛋白(NAPC2)可 通过与FXa结合阻断TF效应，2期临床实验中可安全有效地抑制凝血酶生成。另外， 一些己 在临床应用的药物包括他汀类调脂药及环加氧酶-2 (COX-2)抑制剂，具有抑制TF表达及活 性作用，为其在心血管疾病应用提供新依据。我国中草药资源丰富，中药有效成分众多，从 中寻找发现新型高效副作用低的TF途径抑制剂，具有广阔的研究前景。
技术实现思路
本专利技术公开了麦冬皂苷D的治疗新用途，即其具有较强的组织因子(TF)途经抑制活性。 其具有治疗心脑血管疾病、凝血障碍、侵入性医疗程序、肿瘤转移或糖尿病的功效。所述的 心脑血管疾病优选动脉粥样硬化、脑中风或肺栓塞。所述的凝血障碍优选弥散性血管内凝血 或脓毒血症。所述的侵入性医疗程序优选血管成形术、动脉内切开术、应用移植模、导管的 使用、移植片的植入或动静脉分流器的使用。麦冬皂苷D可以从市场购得，也可以制备，相关制备文献如(Yu BY etal. Studies on the Glycosides of the Subterranean part of Op/ .o/ ogo y'opow'cws Aer-GW/er cv. iVa肌tf.. Chem. Pharm. Bull1993,41(3):566 570 ; Cheng ZH et al. Steroidal glycosides from tubers of O卢opog(w/ap歸.c肌Journal of Asian Natural Products Research, Vol. 8， No. 6, September 2006， 555-559)。本专利技术为治疗TF相关疾病提供了新的先导化合物或治疗药物。 以下是部分药理药效学试验方法及结果1麦冬皂苷D抑制TF活性及表达的体外实验研究 1.1实验材料人脐带静脉内皮细胞株ECV-304细胞，购自中国科学院上海细胞所；地塞米松磷酸钠注 射液(Dexamethasone Sodium Phosphate Injection,浙江仙琚制药股份有限公司，批号040卯1); 重组人肿瘤坏死因子-a (TNF-a， R&D Systems, Inc.) ,NF-kB抑制剂二硫代氨基甲酸咯奈啶 (Pyrrolidine d池iocarbamate, PDTC); RPMI1640培养基干粉(GIBCO BEL)，新生牛血清(NCS， 中美合资兰州民海生物工程材料有限公司)；TF发色底物试剂盒(American Assaypro);兔 抗TF多克隆抗体(武汉博士德公司)；磷酸化的丝裂原活化的蛋白激酶(MAPKP38)、细胞 外调节激酶(ERK)、原癌基因C-Jun氨基末端激酶(JNK)抗体(美国Cell signaling Techology 公司)，微管蛋白a-tubulin (Santa Cruz公司)。 1.2实验仪器细胞培养箱(德国Heraeus),超净工作台(苏净集团安泰公司)，Z-323K冷冻离心机 (德国HERMLE公司)，离心机(上海安亭科学仪器厂制造80-2B; ) ， XSZ-D2倒置显微 本文档来自技高网...

【技术保护点】
麦冬皂苷Ｄ用于制备预防或治疗与组织因子相关疾病的药物的用途。

【技术特征摘要】
1、麦冬皂苷D用于制备预防或治疗与组织因子相关疾病的药物的用途。2、 权利要求l的用途，其中与组织因子相关疾病是心脑血管疾病、凝血障碍、侵入性医疗程 序、肿瘤转移或糖尿病。3、 权利要求2的用途，其中心脑血管疾病是动脉粥...

【专利技术属性】
技术研发人员：寇俊萍，余伯阳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]