抑制肿瘤发展或生长的治疗方法，包括给需要这种治疗的患者施用能抑制人δ样配体４（Ｄ１１４）活性的治疗剂。在一实施方案中，治疗剂为能抑制Ｄ１１４与Ｎｏｔｃｈ受体结合的抗Ｄ１１４抗体或抗体片段。在另一实施方案中，治疗剂为包含与多聚化成分如Ｆｃ功能域融合的Ｄ１１４胞外域或其片段的融合蛋白。本发明专利技术的方法用于抑制肿瘤生长，尤其用于对其它治疗剂不敏感的肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供治疗方法，包括给患者施用有效量的本专利技术的 治疗剂。优选地，治疗剂基本上被纯化(例如，基本上不含限制其作用 或产生不希望的副作用的物质)。患者优选为动物，例如，奶牛、猪、 马、小鸡、猫、狗等，且优选为哺乳动物，最优选为人。各种给药系统是已知的且可用于施用本专利技术的治疗剂，例 如脂质体形式的包嚢、微粒、微囊、能表达化合物的重组细胞、受体 介导的胞吞(参见，例如，Wu and Wu， 1987， J. Biol. Chem. 262: 4429-4432)、作为逆转录病毒的一部分的核酸的构建或其它载体 等。引入的方法可以经肠道或肠胃外的，包括但不限于真皮内、肌内、 腹腔内、静脉内、表皮下、鼻内、硬膜外和口服的途径。化合物可通 过任何方便的途径给药，例如通过输注或快速推注、通过上皮或皮粘 膜的内膜层吸收(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，且可与其它生 物活性剂一起给药。施用可以是全身的或局部的。此外，将本专利技术的 药物组合物通过任何适宜的途径引入中枢神经系统可能是合乎需要 的，所述途径包括心室内和鞘内注射；心室内注射通过心室内导管变 得更为方便，例如连接储液器，如Ommaya储液器。也可以釆用肺部给 药，例如，通过利用吸入器或喷雾器和含雾化剂的制剂给药。在具体的实施方案中，将本专利技术的药物组合物局部施用于 需要治疗的部位可能是合乎需要的；例如，这可非限制性地通过下述 方式实现在外科手术期间通过局部输注，局部施用，例如，通过注 射，借助导管，或通过植入，所述植入物为多孔的、无孔的、或凝胶 状的材料，包括膜，如sialastic膜，纤维，或商品化的皮肤替代物。在另一实施方案中，活性剂可以以嚢泡(vesicle)、特别 是脂质体的形式递送(参见Langer (1990) Science 249:1527-1533)。 在另一实施方案中，活性剂可以以控释系统的形式递送。在一实施方案中，可以使用泵(参见Langer(1990)上文)。在另一实施方案中，可 以使用聚合材料(参见Howard等(1989) J. Neurosurg. 71:105)。在 另一实施方案中，其中本专利技术的活性剂为编码蛋白的核酸，核酸可体 内施用以促进其编码的蛋白的表达，通过将其构建为适宜的核酸表达 载体的一部分并将其施用使其成为细胞内，例如通过利用逆转录病毒载体(参见，例如，美国专利4, 980, 286)，或通过直接注射，或通过 利用微粒轰击(例如，基因枪；Biolistic， Dupont),或以脂质或细胞 表面受体或转染剂包衣，或通过以与已知会进入细胞核的同源异型框 样肽连接的形式将其施用(参见例如，Joliot等，1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868)。作为选择，可通过同源重组将核酸 引入细胞内和并入宿主细胞DNA用于表达。药物组合物本专利技术还提供药物组合物。这种组合物包含治疗有效量的 活性剂和可药用载体。术语可药用的指经联邦或州政府管理机构 批准的或者列在美国药典或其它公认的药典上的供动物尤其是人用 的。术语负载剂，，指与治疗剂一起给药的稀释剂、辅助剂、赋形剂 或载体。这类药用负载剂可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动 物、植物或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。适 宜的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦酒、大米、 面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、 脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，组合物还 可以含少量的湿润剂或乳化剂或pH緩冲剂。这类组合物可采取溶液、 混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶嚢、粉剂、緩释制剂等形式。组合物 可与常规的粘合剂和负载剂如甘油三酯一起配制成栓剂。口服制剂可 包括标准的负载剂如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精 钠、纤维素、碳酸镁等。适宜的药物负载剂的实例描述于E.W. Martin 的 Remington's Pharmaceutical Sciences。在优选的实施方案中，组合物按常规方法配制成适合于静脉给药于人的药物组合物。必要时，组合物还可包括增溶剂和局部麻 醉剂如利多卡因以在注射部位镇痛。在组合物要输注给药的情况下， 它可省去装有无菌药用级水或盐水的输液瓶。在组合物注射给药的情 况下，可提供一安瓿的灭菌注射水或盐水以便在给药之前各成分可以 混合。本专利技术的活性剂可以中性或盐的形式配制。可药用盐包括 与游离氨基形成的盐，如由盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等获得 的盐。以及与自由羧基形成的盐，如由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、 普鲁卡因等获得的盐。本专利技术的活性剂在治疗D114介导的病症中有效的量可基 于本申请的说明通过标准的临床技术来确定。此外，体外试验可任选 地运用以帮助确定最佳的剂量范围。用于制剂中的精确剂量还将取决 于给药途径和病症的严重程度，并根据医师的判断和每个患者的情况 来决定。不过，静脉给药的适宜剂量范围通常为每公斤体重约0. 5至 20毫克的活性化合物。鼻内给药适宜的剂量范围通常为约0. 01 pg/kg 体重至1 mg/kg体重。有效剂量可由从体外或动物模型试验系统获得 的剂量-反应曲线来外推。联合治疗在许多实施方案中，本专利技术的D114可与一种或多种另外 的化合物或治疗联合应用。例如，多重融合蛋白或抗D114抗体可共同 给药或与连同一种或多种治疗化合物一起给药。在优选的实施方案中， 本专利技术的D114抑制剂与,VEGF拮抗剂，如抗VEGF抗体或VEGF捕捉剂 一起给药。VEGF捕捉剂的优选实施方式(按照WO 00/75319中的描述) 为VEGFR1R2 - FcACl(a)。本文中所用的术语细胞毒剂指抑制或阻止细胞的功能 和/或导致细胞破坏的物质。该术语是指包括放射性同位素(例如I131、 I125、 Y和Re186)、化疗剂、以及毒素如细菌、霉菌、植物或动物来源的酶活性毒素、或其片段。联合治疗包括含本专利技术的D114拮抗剂和一种或多种VEGF 拮抗剂的单一药物剂量配制剂的给药；以及D114拮抗剂和一种或多种 另外的治疗剂以其各自独立的药物剂量配制剂的给药。例如，D114拮 抗剂和细胞毒剂、化疗剂或生长抑制剂可以单一剂量组合物如联合配 制剂 一起施用于患者，或者每种治疗剂可以独立的剂量配制剂施用。 在应用独立的剂量配制剂的情况下，本专利技术的融合蛋白和一种或多种 另外的治疗剂可同时给药、或在错开的时间给药即顺次给药。化疗剂为用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括 烷化剂如塞替派和环磷酰胺(CYTOXAN );烷基磺酸酯类如白消安、英 丙舒凡和旅泊舒凡；氛丙咬:ft口 benzodopa、卡S皮酉昆、meturedopa和 uredopa ; 亚乙基亚胺类 (ethylenimines )和甲基蜜胺类 (methylamelamines )包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺 (trietylenephosphoramide )、 三亚乙基硫代磷酰胺和 trimethylolomelamine;氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯代磷酰胺、 雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸化物、美法仑、本文档来自技高网...
【技术保护点】
能抑制δ样配体４（Ｄ１１４）活性的治疗剂的用途，用于在需要其的患者中抑制肿瘤的发展或生长。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-16 60/751,173;US 2006-2-8 60/771,276;US1.能抑制δ样配体4(D114)活性的治疗剂的用途，用于在需要其的患者中抑制肿瘤的发展或生长。2. 按照权利要求1的用途，其中能够抑制D114的治疗剂为抗体或 抗体片段。3. 按照权利要求2的用途，其中D1M抗体或抗体片段为多克隆的 或单克隆的。4. 按照权利要求3的用途，其中抗体或抗体片段为人源化的、嵌 合的或完全...
【专利技术属性】
技术研发人员：I诺格拉，G瑟斯顿，N盖尔，E史密斯，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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