用替加环素治疗胃肠道感染的方法技术

本文公开了治疗至少一种细菌感染例如胃肠道下部感染的方法，其包括施用包含替加环素的药物组合物。所述的组合物可以采用固体或液体的形式，例如溶液、混悬液、或包含具有至少一种肠衣的替加环素的固体形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用替加环素治疗胃肠道感染的方法用替加环素治疗胃肠道感染的方法本申请要求2005年12月22日提交的美国专利申请60/753， 161的优 先权，本文引用作为参考。在一个实施方案中，本专利技术涉及用含替加环素的口月良制剂治疗胃肠道 感染的方法。替加环素是甘氨酰环素抗生素，即叔丁基甘氨酰取代的并四苯甲酰胺 游离碱，和半合成四环素一一米诺环素的类似物。<formula>formula see original document page 5</formula>四环素类诸如盐酸氯四环素(金霉素)和氧四环素(地霉素)是安全的， 且已自1948年被作为广镨抗生素治疗使用。但是，这些抗生素抗药性的出 现限制了它们持续的广泛使用。通过克服四环素抗药性机制，替加环素因 此被开发为潜在地恢复四环素类治疗用途的药物。替加环素亦可提供对抗 出现的多药抗药病原菌的活性。甘氨酰环素，包括替加环素，对抗耐多种 抗生素的革兰氏阳性病原菌是有活性的，诸如耐曱氧西林金黄色葡萄球菌 (57a/7力7/ococci/s 3i/rei/s)、 耐青霉素肺炎葡萄球菌(^ap/y^/ococcus ;7/7e咖0/7/a)、 和耐万古霉素肠球菌(enterococci) (Weiss等人，1995; Fraise等人，1995)。替加环素对抗携带四环素抗性的两种主要形式、外 流和核糖体保护的菌林亦是有活性的(Schna卯inger and Hillen， 1995)。在胃肠道感染的治疗中已有研究。例如，Vancocir^是I.V.药物万古 霉素的口服胶嚢形式，其用于治疗结肠和小肠感染，包括由对更常用的抗生素没有反应的葡萄球菌GSYapA^ococcw)或难辨梭菌(67os/W咖 ^TY7c/7e)的菌林引起的那些感染。难辨梭菌是在某些环境下， 一般在抗 生素治疗后，在较下部的胃肠道可群集生长的细菌，在那里可产生引起结 肠发炎和腹泻的毒素，且可能涉及疾病的并发症。高龄、胃肠道手术/操作、 存在长的医疗装置、潜在的疾病、和免疫妥协病症可能与疾病危险的增加 有关。根据CDC，每年涉及腹泻的抗生素大约有3， 000， 000例，其中15-25% 是由难辨梭菌引起的。万古霉素当口服给药时在胃肠道不^皮吸收。另夕卜，Vancocin⑧对难辨梭 菌具有相对低的活性(M. I.C.)，其可导致对高剂量口服万古霉素(125mg或 250mg)的需要。高剂量亦可有产生不良的副作用的潜在可能。尽管替加环素静脉制剂已得到制备，含替加环素原型的简单口服速释 制剂已在动物中带来较差的生物利用度。(Petersen等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999年4月，43巻，第4期，738-744页)。 但是，这类口服制剂针对难辨梭菌病症的有效性尚未进行试验。替加环素在水中非常易溶，溶解度在1-14的整个pH范围大于 295mg/mL。但是，替加环素的细胞单层通透性研究(lmM在乙醇和緩冲液中， pH6至6. 4)显示0. 4nm 3_1的低值，提示低的GI通透性，其与在动物中所 见的低口服生物利用度一致。因此，存在着开发用替加环素治疗胃肠道感染的方法的需要。附图简述附图说明图1是替加环素(y-轴)对时间(x-轴，min)的百分释放曲线图2显示在猴血浆中替加环素的分析性能，低QC(质量控制)-300ng/mL的替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；图3显示猴血浆中替加环素的分析性能，中QC A-663ng/mL的替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；图4显示猴血浆中替加环素的分析性能，中QC B-556ng/mL的替加环素血 浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；图5显示猴血浆中替加环素的分析性能，高QC-3000ng/mL的替加环素血浆 浓度(y -轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；图6是猴中单次静脉剂量5mg/kg后替加环素血浆浓度(y-轴)对时间(x-轴) 的曲线；图7是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示猴血浆中 替加环素测定的分析性能低QC (质量控制)-30ng/mL; 图8是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示在猴血浆 中替加环素测定的分析性能中QC-300ng/mL;图9是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示在猴血浆 中替加环素测定的分析性能高QC-800ng/mL;和图10是在空腹雄性食蟹猴中单次口服剂量(100mg包封微粒的胶嚢)后替加 环素血浆浓度(ng/ml，y-轴)对时间(h， x-轴)的曲线。本专利技术的一个实施方案提供了治疗至少一种细菌感染的方法，包括 对需要其的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物。在一个实施方案中，至少一种细菌感染是胃肠道(GI)感染，即，感染 发生在胃肠道。胃肠道包括上部胃肠道和下部胃肠道。上部胃肠道包括胃 和食管。在一个实施方案中，本文使用的下部胃肠道是指回肠和大肠。 本文使用的回肠是指持续至十二指肠和空肠的小肠的三分之一部分。 本文使用的大肠包括盲肠、结肠和直肠。盲肠指从大肠开始及回 肠开口的一端的盲袋(cul-de-sac)。在一个实施方案中，至少一种细菌感染是由厌氧菌引起的。在一个实施方案中，至少一种细菌感染是由难辨梭菌引起的。难辨梭 菌是在某些环境下可集结在下部胃肠道的细菌，其在下部胃肠道产生引起 结肠炎症和腹泻的毒素。在一个实施方案中，治疗可导致感染和/或相关疾 病并发症的治疗。再者，出现的难辨梭菌原型产生的毒素水平比原鉴定菌 林高16-23倍。尽管先前的研究(Petersen等人)已显示当筒单口服速释原型施用时替加环素的低血液生物利用度，替加环素对抗细菌感染例如难辨梭菌的高 生物活性(例如，当与万古霉素比较时)可仍然带来有效的治疗。在一个实施方案中，当治疗胃肠道感染时，低生物利用度表明GI的生物利用度是高 的，即，制剂的大部分存在于胃中。另一个实施方案提供了治疗抗生素相关的由难辨梭菌引起的伪膜性结 肠炎和由金黄色葡萄球菌和涉及耐甲氧西林菌林引起的小肠结肠炎的方 法，其包括给需要其的个体口服施用含治疗有效量的替加环素的药物组 合物。在一个实施方案中，口服施用包括允许患者吞服药物组合物。在 另一个实施方案中，口服施用经鼻-胃管进行以递送至大肠。本文所用的药物组合物是指固体或液体形式的药物组合物。药物 组合物可包含至少一种药物可接受载体。在一个实施方案中，所述组合物还包括至少一种惰性、药物可接受赋 形剂或栽体。本文使用的药物可接受赋形剂是指适于施用替加环素的 药物载体或基质，包括任何本领域技术人员已知的适于口月良施用的这类载 体。在一个实施方案中，口服制剂未释放基本量的替加环素至胃中，且基 本释沈t生在制剂到达胃肠道例如下部胃肠道的时候。在一个实施方案中， 所述的药物组合物包含具有肠溶衣的替加环素。在一个实施方案中，有 肠衣指在替加环素周围。在另一个实施方案中，肠衣基本上包裹着每个 替加环素颗粒。衣层可包含衣层或副衣层。本文^(吏用的包衣或围 绕范围可以是例如至少部分包衣或围绕至包括全衣层或围绕。在一个实 施方案中，包衣或围绕是本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗至少一种细菌感染的方法，包括：对需要其的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-22 60/753,1611.治疗至少一种细菌感染的方法，包括对需要其的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物。2. 根据权利要求1的方法，其中至少一种细菌感染是胃肠感染。3. 根据权利要求1或2的方法，其中至少一种细菌感染是下部 胃肠道感染。4. 根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的至少一 种细菌感染是由厌氧菌引起的。5. 根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的至少一 种细菌感染是由难辨梭菌引起的。6. 根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的药物组 合物为液体形式。7. 根据权利要求6的方法，其中所述的液体形式包括溶液或 混悬液。8. 根据权利要求7的方法，其中所述的溶液或混悬液具有低 于7.5的pH。9. 根据权利要求6-8的任意一项的方法，其中所述的药物组 合物为含有替加环素的盐水溶液。10. 根据权利要求6-8的任意一项的方法，其中所述的药物组 合物为含有替加环素的混悬液。11. 根据权利要求1-5的任意一项的方法，其中所述的药物组 合物为固体形式。12. 根据权利要求11的方法，其中所述的固体形式选自片剂、 胶嚢、散剂、和冻干饼和粉末。13. 根据权利要求11或12的方法，其中所述的药物组合物包 含具有至少一种肠衣的替加环素。14. 根据权利要求13的方法，其中所述的至少一种肠衣选自 二曱基M乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物，阴离子丙烯酸树脂例 如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、 乙基丙烯酸酯-曱基甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基曱基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素醋酸酯邻苯 二曱酸酯(CAP)、羧曱基纤维素醋酸酯邻苯二曱酸酯(CMCAP)、羟丙基甲基 纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、羟丙基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、曱基纤维素、和乙基纤维素、及其混合物 和共聚物。15. 根据前述权利要求1-8和10-14的任意一项的方法，其中 所述的替加环素是多颗粒的。16. 根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的口服剂 型选自胶嚢、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。17. 根据前述权利要求的任意一项的方法，还包含至少一种械。18. 根据权利要求17的方法，其中所述的至少一种碱选...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM沙阿，MB法乌兹，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]